Vse o JJKK-048

1.JJKK-048 (1515855-97-6)
2.JJKK-048 Biokemski / fiziolski ukrepi
3.JJKK-048 Aplikacije?
4. Poročilo o analizi zaviralca MAGL JJKK-048 in vivo
5.Buy JJKK-048 iz zanesljivih dobaviteljev JJKK-048 na spletu


Video JJKK 048


I.JJKK 048 osnovni znaki:

ime: JJKK 048
CAS: 1515855-97-6
Molekularna Formula: C23H22N4O5
Molekularna teža: 434.44
Tališče:
Čas shranjevanja: -20 ° C
Barva: Bela trdna snov


1. JJKK-048 (1515855-97-6)aasraw

JJKK-048 je ultrapotenten in zelo selektiven zaviralec monoacilglicerol lipaze. JJKK-048 močno (IC50 <0.4 nM) je zaviral človeškega in glodalskega MAGL. JJKK-048 je pokazal nizko navzkrižno reaktivnost z drugimi endokanabinoidnimi tarčami. Monoacilglicerol lipaza (MAGL) zaključi signalizacijsko funkcijo endokanabinoida, 2-arahidonoilglicerola (2-AG). Med hidrolizo 2-AG MAGL sprosti arahidonsko kislino, ki daje glavno podlago za nevroinflamatorne prostaglandine. V rakavih celicah MAGL preusmeri lipidne zaloge proti protumorigenim signalnim lipidom. Tako imajo zaviralci MAGL lahko velik terapevtski potencial.

TEHNIČNI PODATKI O JJKK-048
Trgovsko ime JJKK-048
CAS številka 1515855-97-6
Videz Trden prašek
Čistost > 98% (ali se obrnite na potrdilo o analizi)
Pogoji odpreme Temperatura okolja je nenevarna kemikalija. Ta izdelek je dovolj stabilen za nekaj tednov med običajnim prevozom in časom, ki ga porabijo v carini.
shranjevanje Pogoj Suhi, temni in pri 0 - 4 C za kratkoročno (dni do tednov) ali -20 C za dolgoročno (od mesecev do let).
Topnost Topen v DMSO, ne v vodi
Rok > 2 let, če so pravilno shranjeni
Formulacija zdravila To zdravilo lahko formuliramo v DMSO
Skladiščenje rešitev 0 - 4 C za kratkoročno (dni do tednov) ali -20 C za dolgoročno (meseci).


2. JJKK-048 Biochem / fiziolni ukrepiaasraw

JJKK-048 je ultrapotenten in zelo selektiven zaviralec monoacilglicerol lipaze (MAGL), ki ima majhno navzkrižno reaktivnost z drugimi endokanabinoidnimi tarčami. JJKK-048 je nepovraten zaviralec, ki se veže na aktivno mesto S122. Močna, visoko selektivna monoacilglicerol lipaza (MAGL) z IC50om <0.4 nM proti človeškemu in glodalnemu MAGL; ima izjemno visoko učinkovitost pri zaviranju MAGL v možganih in perifernem tkivu in ohranja dobro selektivnost nad drugimi serin hidrolazami; izjemno poveča koncentracije miši v miših 2-AG, ne da bi vplivala na ravni AEA, povzroča antinocicezo in od odmerka odvisno hipotenzijo in hipotermijo, ne pa tudi katalepsijo in vivo.


3. JJKK-048 Aplikacijeaasraw

JJKK-048 zavira monoacilglicerol lipazo tako, da zaključi signalizacijsko pot 2-arahidonoilglicerola v možganih možganov in proteinom proteinov celice melanoma. JJKK-048 se lahko razvrsti kot a MAGL inhibitor ki ima terapevtski potencial za zdravljenje raka.


4. Poročilo o analizi zaviralca MAGL JJKK-048 in vivoaasraw

(1) Uvod

Endokanabinoidi so lipidno strukturirane signalne molekule, ki delujejo kot naravni ligandi za kanabinoidne receptorje CB1 in CB2, ki so tudi cilj psihoaktivne komponente Cannabis sativa. Dva najbolj intenzivno proučevana endokanabinoida sta 2-arachidonoylglicerol (2-AG) in anandamid (AEA). Na splošno se endokanabinoidi sintetizirajo na zahtevo iz predhodnih sestavin fosfolipidov v plazemski membrani in po njihovem učinku z aktiviranjem specifičnih receptorjev se hitro razgradijo z encimsko aktivnostjo. Glavni endokanabinoid možganov je 2-AG, ki uravnava razvoj centralnega živčnega sistema in sinaptično plastičnost. Endokanabinoidi uravnavajo tudi spoznavanje, čustvene funkcije in vnos hrane ter so vključeni v več patofizioloških procesov, vključno z bolečino in nevrodegenerativnimi boleznimi. Vendar se je za terapevtske namene neposredna aktivacija kanabinoidnih receptorjev izkazala kot izzivna zaradi neželenih učinkov, ki vplivajo na zaznavanje in nadzor motorja.
Monoacilglicerol lipaza (MAGL) je serinska hidrolaza, ki katalizira hidrolizo monoacilglicerolov v njihove ustrezne maščobne kisline in glicerol. Predlagano je bilo, da je MAGL glavna hidrolaza, ki zaključuje delovanje 2-AG v možganih, pri čemer znaša ~85% celotne hidrolize 2-AG na ravni množine možganov. Preostali ~15% je bil pripisan predvsem dvema proteinima, ki vsebujejo α / β-hidrolazo (ABHDs), ABHD6 in ABHD12. Po nedavnih študijah je poleg regulacije sinaptične signalizacije 2-AG tudi dokazano, da ima MAGL ključno vlogo pri nadzoru proizvodnje eikozanoida v možganih. Predvsem katalizirana hidroliza 2-AG, ki katalizira MAGL, sprosti arahidonsko kislino, ki jo je treba uporabiti kot predhodnik za proizvodnjo nevroinflamatornih prostaglandinov. Farmakološka ali genetska inaktivacija MAGL je oslabila nevroinflamacijo in imela nevroprotektivne učinke pri mišjih modelih nevrodegenerativnih bolezni. Poleg tega MAGL prispeva k patogenosti raka z zagotavljanjem prostih maščobnih kislin za proizvodnjo bioaktivnih lipidov, ki spodbujajo tumor, kot so lizofosfatidna kislina in prostaglandini. Farmakološki inhibitorji MAGL imajo lahko tako velik terapevtski potencial, tako z lokalnim povečanjem ravni 2-AG, kot tudi z zmanjšanjem proizvodnje lipidov, pridobljenih iz arahidonske kisline.

JJKK-048, benzodioxolni derivat, je bil ugotovljen z zaviralcem MAGL, ki bi lahko bil verjetno pomemben pri protiracnih in protivnetnih študijah.

Poročali so o več vrstah spojin, ki zavirajo MAGL, vendar le nekaj spojin predstavlja zadostno selektivnost in učinkovitost, ki omogoča njihovo uporabo in vivo. Posebno pomembno je, da se doseže selektivnost med MAGL in amidno hidrolazo maščobne kisline (FAAH), primarnim encimom, ki je odgovoren za degradacijo AEA, saj je bila dokazana dvojna inhibicija MAGL in FAAH, ki inducirajo vedenjske učinke, podobne tistim, doseženim z neposrednimi agonisti receptorjev CB1 , vključno s katalepsijo. Sulfhidrilni reagent N-arahidonoilmaleimid in cikloheksil ester bifenil-3-ilkarbaminske kisline (URB602) so bili med prvimi spojinami, ki kažejo aktivnost in vivo, vendar se njihova učinkovitost in selektivnost MAGL izkazala za nezadostna. V zadnjem času so karbamatne spojine 4-nitrofenil 4- (dibenzo [d] [1,3] dioksol-5-il (hidroksi) metil) piperidin-1-karboksilat (JZL184) in njegov derivat 1,1,1,3,3,3-heksafluoropropan-2-il 4- Kot selektivni zaviralci MAGL so poročali o bis (benzo [d] dioksol-5-il) (hidroksi) metil) piperidin-1-karboksilat (KML29), ki zvišujejo raven možganov 2-AG in prikazujejo bolj omejen niz vedenjskih učinkov v primerjavi z agonisti CB1 ali dvojni MAGL in Zaviralci FAAH. Zaviralci na osnovi karbamata običajno inaktivirajo serinske hidrolaze z ireverzibilno kovalentno modifikacijo (karbamoilacijo) katalitskega serinskega nukleofila.
Za urejene in selektivne inhibitorje MAGL (Aaltonen et al., 2013) smo označili piperazin in piperidin triazol sečnine. Naše delo je doseglo vrhunec pri sintezi spojine {4- [bis- (benzo [d] [1,3] dioksol-5-il) metil] -piperidin-1-il} (1H-1,2,4-triazol-1-il) metanon JJKK-048), ki je in vitro najmočnejši in selektivni zaviralec MAGL trenutno na voljo. V tej študiji podaljšamo začetno študijo s preizkušanjem in vivo učinkov JJKK-048. Ponujamo dokaze, da JJKK-048 kaže izjemno visoko učinkovitost pri zaviranju MAGL v možganih in perifernem tkivu in ohranja dobro selektivnost nad drugimi serin hidrolazami. Opazili smo, da je akutna uporaba zdravila JJKK-048 izjemno povečala koncentracije miši v miših 2-AG, ne da bi vplivala na ravni AEA. Po vedenjskih poskusih je JJKK-048 povzročil antinocicezo in od odmerka odvisno hipotermijo in hipotermijo, vendar brez katalepsije. Med temi učinki in vivo je rimonabant blokiral le antinociceptivni učinek zdravila JJKK-048, kar kaže na učinke zdravila JJKK-1 pri vedenjskih testih, ki jih ne povzroča CB048.

(2) Predlagani mehanizem zaviranja MAGL z JJKK-048

V konkurenčnem ABPP je zdravilo JJKK-048 preprečilo oznacevanje TAMRA-fluorofosfonata (FP) na serinu aktivnega mesta MAGL (S122), kar kaže na to, da zaviralec verjetno cilja na ta katalitski ostanek. Hitra raztopina priprave MAGL, ki je bila obdelana z JJKK-048, ni povzročila časovno odvisnega zmanjšanja učinkovitosti inhibitorja, kar nakazuje tudi, da je JJKK-048 (podobno kot uveljavljen ireverzibilno delujoči inhibitor MAFP) kovalentno zaviral MAGL. Zato predlagamo, da triazol deluje kot odhajajoča skupina in da se JJKK-048 veže na aktivno mesto S122, ki tvori karbamatni adukt. Podoben reakcijski mehanizem je bil predlagan za triazolno spojino SAR629. Kljub obsežnim prizadevanjem nismo mogli nedvoumno potrditi prisotnosti adukta JJKK-048-MAGL z masnim spektrometričnim pristopom (glej Dopolnilne rezultate).
V funkcionalni avtoradiografiji sta JJKK-046 in JJKK-048 priklicala odziv, ki mimikra MAFP in AM251 občutljive GTPγS-vezalne odzive. To ni bilo posledica direktne aktivacije CB1R, kot pri membranskih testih GTPγS vezave, ki so ocenjevali neposredni agonizem CB1R, pri koncentracijah do 1-2 M. niso pokazale nobene agonistične aktivnosti pri CB10R (ali CB5R). Tako aktivnost CB1R, ki simulira MAFP je bila posledica zaviranja hidrolize 2-AG (vendar ne arahidonoil etanolamida, anandamida [AEA]) (glej spodaj). Predvsem je JJKK-046 pokazal zmerno aktivnost CB1R antagonistov pri koncentracijah ≥10-6 M (tabela S2), ugotovitev, ki verjetno pojasnjuje relativno skromen odziv za to spojino v funkcionalni avtoradiografiji.

JJKK-048, 1515855-97-6, JJKK-048 Biochem, dobavitelji JJKK-048, aplikacije JJKK-048, MAGL inhibitor, Nakup JJKK-048, cena JJKK-048, proizvajalec JJKK-048, prašek JJKK-048.

(3) JJKK-048 razstavlja izjemno selektivnost MAGL

Analiza endokanabinoidov v tekočinski kromatografiji-tandemski masni spektrometri (LC-MS / MS) v odsekih možganov, ki so bili obdelani z inhibitorjem, je pokazala, da sta JJKK-046 in JJKK-048 pri testiranju na končni koncentraciji 1 μM (tj. ~3,700- in ~4,700- krat višje koncentracije kot njihove vrednosti IC50 za MAGL), selektivno zvišale ravni tkiva zdravila 2-AG, ne pa tudi vrednosti AEA. Kljub temu so bile koncentracije tkiva AEA znatno povišane z 10-5 M JJKK-046. V istem eksperimentu so SAR629 in AKU-005 zvišali ravni tkiva obeh 2-AG in AEA, kot bi pričakovali od njihovega močnega dvojnega inhibitornega delovanja na MAGL in FAAH.
Preizkusi aktivnosti z uporabo podgan in humanih pripravkov FAAH so pokazali, da sta oba zaviralca imela opazno selektivnost MAGL nad FAAH (JJKK-046> 1,200-krat, JJKK-048> 13,000-krat) (tabela 4). Analize aktivnosti s človeškim ABHD6 so pokazale, da je JJKK-046 imel zmerno inhibitorsko aktivnost proti človeškemu ABHD6 (hABHD6) (160-kratna selektivnost MAGL), medtem ko JJKK-048, razmerje selektivnosti MAGL / ABHD6 je bilo ~630-krat (tabela 4). Pri testiranju pri koncentracijah do 10-6 M je bil človeški ABHD12 odporen na te zaviralce (preglednica 4). Skupno ti podatki kažejo, da JJKK-048 še posebej kaže izjemno selektivnost za MAGL nad drugimi endokanabinoidnimi hidrolazi.

(4) Razprava

Med njihovim obstojem so zaviralci MAGL omogočili funkcionalno preiskavo signalnih poti 2-AG in razkrili vlogo MAGL v fizioloških in patofizioloških procesih. Potrebna je zadostna učinkovitost in selektivnost nad drugimi encimi od zaviralca, namenjenega za uporabo in vivo. Še posebej pomembno je, da se doseže selektivnost med MAGL in FAAH, da se izognemo kataleptičnim vedenjem CB1 agonistom. Selektivni zaviralci MAGL bi zagotovili sredstva za zdravljenje bolezni, pri katerih bi bila koristna povečana aktivnost 2-AG, vključno z boleznimi in nevrodegenerativnimi boleznimi.

(5)

Na podlagi sedanjih ugotovitev se lahko JJKK-048 uporablja za globalno inaktivacijo MAGL v možganih in perifernem tkivu. JJKK-048 je povzročil veliko povečanje nivojev mišičnega možganja 2-AG brez vpliva na ravni AEA. V skladu z eksperimenti ABPP je JJKK-048 ostal selektiven nad FAAH, edini ciljni cilj pa je bil ABHD6. JJKK-048 se je izkazal za izjemno močnega zaviralca MAGL in vivo, ki kaže počasi reverzibilen mehanizem delovanja. Naši rezultati so pokazali, da je JJKK-048 spodbudil znatno analgezijo v testu krčenja z majhnim odmerkom, ki ni povzročil kanabimimetičnih stranskih učinkov. Višji odmerek zdravila JJKK-048 je povzročil analgezijo tako pri testu parestezije kot v testu potopnega potapljanja, kot tudi pri hipotermiji in hipotermiji, vendar ne katalepsiji. Na podlagi teh opazovanj je JJKK-048 močno farmakološko orodje za nadaljnjo funkcionalno karakterizacijo MAGL.


5. Kupite JJKK-048 iz zanesljivih dobaviteljev JJKK-048 na spletuaasraw

(1) Zanesljivi dobavitelji JJKK-048 na spletu-AASraw

V skladu s tržnimi raziskavami mnogi dobavitelji JJKK-048 ne morejo zagotoviti praška JJKK-048, še zlasti praška JJKK-048. Kot smo že vemo, sta Kitajska in Indija glavni dobavitelji farmacevtskih surovin na svetu. Cena indijskega prahu je razmeroma poceni, prav tako je mogoče razumeti tudi kakovost prahu. Cene prahu na Kitajskem se zelo razlikujejo, vendar je vse odvisno od kakovosti izdelka. Zlasti danes je strog nadzor kitajske vlade nad proizvodnja prahu in strog nadzor nad okoljevarstvenimi ukrepi sta povzročila veliko zmedo pri ceni praškastega trga. Cena JJKK-048 je prav tako drugačna. Tukaj priporočam proizvajalca JJKK-048-AASraw.

Pojdite na uradno spletno stran za več podrobnosti ...

(2) Vodnik za nakup JJKK-048 korak za korakom

♦ Google AASraw, vnesite www.aasraw.com.
♦ Iskanje JJKK-048 v prahu (1515855-97-6) na AASraw
♦ Izvedite JJKK-048 prašek okno XP in zapišite svoje zahtevke.
♦ Dobili bomo vaš e-poštni naslov in se pogovorili z vami.
♦ Potrdite naročilo in opravite plačilo, kasneje pa vam bomo uredili dostavno blago.


1 všeč mi je
358 ogledov

Leave a comment

Prosimo, vpišite svoje ime. Vnesite veljaven e-poštni naslov. Vnesite sporočilo.

Captcha *