Derivat kurkumina J-147 Treat AD, anti-aging, depresivna motnja (MDD)

Ocene J-147

Kurkumin je polifenol in aktivna sestavina kurkume in ingverja. Kurkumin ima številne dokazane prednosti pri zdravljenju številnih bolezni, vendar zaradi slabe sposobnosti prehajanja krvno-možganske pregrade (BB) obstajajo jasne omejitve.

V bistvu J147 (CAS:1146963-51-0) je derivat kurkumina in cikloheksil-bisfenola A (CBA), ki je močno nevrogeno in nevroprotektivno zdravilo. Razvit je bil za uporabo pri zdravljenju nevrodegenerativnih stanj, povezanih s staranjem. J147 lahko preide BBB v možgane (močan) in povzroči nastanek nevronskih izvornih celic.

Za razliko od sedanjih zdravil, odobrenih za Alzheimerjevo bolezen, J147 ni niti zaviralec acetilholinesteraze niti zaviralec fosfodiesteraze, vendar s kratkotrajnim zdravljenjem krepi kognicijo.

V tem prispevku bomo razpravljali o tem, kako kurkuminski derivat J147 zdravi Alzheimerjevo bolezen (AD), veliko depresivno motnjo (MDD) in preprečuje staranje.

Tu je vsebina:

1. Preberite več o delu J-147 (mehanizem)
2. Hitri pogled Prednosti J-147
3. J-147 Zdravljenje Alzheimerjeve bolezni (AD)
4. J-147 Težava pri staranju
5. J-147 Zdravljenje večje depresivne motnje (MDD)
6. Več raziskav o J-147
7. Kje kupiti prašek J-147

Preberite več o delu J-147 (mehanizem)

Do leta 2018 je učinek J-147 na celico ostal skrivnosten, dokler nevrobiologi Salk Institute niso dešifrirali sestavljanke. Zdravilo deluje tako, da se veže na ATP sintazo. Ta mitohondrijski protein modulira proizvodnjo celične energije, s čimer nadzira proces staranja. Prisotnost dodatka J-147 v človeškem sistemu preprečuje starostne toksičnosti, ki so posledica disfunkcionalnih mitohondrijev in prekomerne proizvodnje ATP.

Mehanizem delovanja J-147 bo prav tako povečal ravni različnih nevrotransmiterjev, vključno z NGF in BDNF. Poleg tega deluje na ravni beta-amiloidov, ki so med bolniki z Alzheimerjevo boleznijo in demenco vedno visoke. Učinki J-147 vključujejo upočasnitev napredovanja Alzheimerjeve bolezni, preprečevanje pomanjkanja spomina in povečanje proizvodnje nevronskih celic.

Hitri pogled Prednosti J-147

Izboljša delovanje in dolgoživost mitohondrijev

Preprečuje Alzheimerjevo bolezen

❸ Izboljša spomin

Raste možgani

❺ Ščiti nevrone

❻ Lahko izboljša diabetes

❼ Bori se z bolečino in nevropatijo

❽ Lahko izboljša tesnobo

J-147 Priboljšek Alzheimerjeva bolezen (AD)

J-147 in AD: Ozadje 

Trenutno glavna paradigma odkrivanja zdravil za nevrodegenerativne bolezni temelji na ligandih z visoko afiniteto za posamezne cilje, specifične za bolezen. Pri Alzheimerjevi bolezni (AD) je poudarek na amiloidnem beta peptidu (Ass), ki posreduje družinsko patologijo Alzheimerjeve bolezni. Glede na to, da je starost največji dejavnik tveganja za AD, smo raziskali alternativno shemo odkrivanja zdravil, ki temelji na učinkovitosti v več modelih celičnih kultur starostnih patologij in ne izključno na presnovi amiloidov. S tem pristopom smo identificirali izjemno močno, oralno aktivno nevrotrofno molekulo, ki olajša spomin pri običajnih glodalcih in preprečuje izgubo sinaptičnih beljakovin in kognitivni upad v modelu transgenih miši AD.

J 147 in AD: Eksperimentalna analiza izpeljave na miših

UVOD: Kljub dolgoletnim raziskavam za Alzheimerjevo bolezen (AD), usodno in starostno povezano nevrodegenerativno motnjo, ni smrtnih bolezni. Pregledi potencialnih terapevtikov pri modelih AD pri glodalcih so se na splošno opirali na testiranje spojin, preden je prisotna patologija, s čimer se modelira preprečevanje bolezni namesto spreminjanja bolezni. Poleg tega ta pristop k presejanju ne odraža klinične predstavitve bolnikov z AD, kar bi lahko razložilo neuspeh pri prevajanju spojin, ugotovljenih kot koristne na živalskih modelih, v spojine, ki modificirajo bolezni v kliničnih preskušanjih. Jasno je, da je potreben boljši pristop k predkliničnemu pregledu zdravil za AD.

METODE: Da bi natančneje odražali klinično okolje, smo uporabili alternativno presejalno strategijo, ki vključuje zdravljenje miši AD v fazi bolezni, ko je patologija že napredovala. Stare (20 mesecev stare) transgene miši AD (APP / swePS1DeltaE9) so hranili z izjemno močno, oralno aktivno, nevrotrofno molekulo za izboljšanje spomina in imenovano J147. Kognitivno-vedenjski testi, histologija, ELISA in Western blot so bili uporabljeni za preskušanje učinka J147 na spomin, metabolizem amiloida in nevroprotektivne poti. J147 so raziskovali tudi v skopolamin-induciranem modelu okvare spomina pri miših C57Bl / 6J in ga primerjali z donepezilom. Vključeni so tudi podatki o farmakologiji in varnosti zdravila J147.

REZULTATI: Tu predstavljeni podatki kažejo, da ima J147 sposobnost reševanja kognitivnih primanjkljajev, če ga dajemo v pozni fazi bolezni. Sposobnost J147 za izboljšanje spomina pri starostnih miših AD je povezana z indukcijo nevrotrofičnih faktorjev NGF (faktor rasti živcev) in BDNF (možganski nevrotrofični faktor) ter nekaterih proteinov, ki se odzivajo na BDNF in so pomembni za učenje in spomin. Primerjava med J147 in donepezilom v modelu skopolamina je pokazala, da sta bili obe spojini primerljivi pri reševanju kratkoročnega spomina, J147 pa je bil boljši pri reševanju prostorskega spomina in kombinacija obeh je najbolje delovala za kontekstualni spomin.

Sklep o J-147 za AD

J147 je nova vznemirljiva spojina, ki je izjemno močna, varna pri študijah na živalih in oralno aktivna. J147 je potencialni AD terapevt zaradi svoje takojšnje oskrbe kognitivne koristi, lahko pa tudi zaustavi in ​​morda obrne napredovanje bolezni pri simptomatskih živalih, kot je prikazano v teh študijah.

J-147 Težava pri staranju

J-147 in Proti staranju: Ozadje 

Miši, zdravljene z J147, so imele boljši spomin in kognicijo, bolj zdrave krvne žile v možganih in druge izboljšane fiziološke lastnosti ...

"Sprva je bil zagon preizkusiti to zdravilo v novem živalskem modelu, ki je bil bolj podoben 99% primerov Alzheimerjeve bolezni," pravi Antonio Currais, član Laboratorija za celično nevrobiologijo profesorja Davida Schuberta pri Salku. “Nismo napovedali, da bomo to videli anti-aging učinek, toda J147 je na podlagi številnih fizioloških parametrov naredil, da so stare miši videti kot mlade. " "Medtem ko večina zdravil, razvitih v zadnjih 20 letih, cilja na amiloidne obloge v možganih (ki so značilnost bolezni), se nobeno od njih na kliniki ni izkazalo za učinkovito," pravi Schubert.

Pred nekaj leti so Schubert in njegovi kolegi začeli k pristopu k zdravljenju bolezni z novega zornega kota. Laboratorij se je namesto ciljnega amiloida odločil, da ne bo upošteval glavnega dejavnika tveganja za bolezen - starost. Z uporabo celičnih zaslonov proti starostno povezani možganski toksičnosti so sintetizirali J147.

Pred tem je ekipa ugotovila, da lahko J147 pri miših, ki imajo različico podedovane oblike Alzheimerjeve bolezni, najpogosteje uporabljenega modela miši, prepreči in celo obrne izgubo spomina in Alzheimerjevo patologijo. Vendar ta oblika bolezni zajema le približno 1% primerov Alzheimerjeve bolezni. Za vse ostale je starost glavni dejavnik tveganja, pravi Schubert. Skupina je želela raziskati učinke kandidata za zdravilo na pasmo miši, ki se hitro starajo, in doživeti različico demence, ki je bolj podobna starostni človeški motnji.

J-147 in Anti-aging: eksperimentalna analiza izpeljave na miših

V tem zadnjem delu so raziskovalci uporabili obsežen niz testov za merjenje izražanja vseh genov v možganih ter več kot 500 majhnih molekul, ki sodelujejo pri presnovi v možganih in krvi treh skupin hitro starajočih se miši. Tri skupine hitro starajočih se miši so vključevale en niz, ki je bil mlad, en sklop je bil star in en sklop je bil star, vendar je dobil J147, ko so se starali.

Stare miši, ki so prejele J147, so se bolje odrezale spomina in drugih testov za spoznavanje ter pokazale tudi močnejše gibalne gibe. Miši, zdravljene z J147, so imele tudi manj možnih patoloških znakov Alzheimerjeve bolezni v možganih. Pomembno je, da je bilo zaradi velike količine podatkov, zbranih o treh skupinah miši, mogoče dokazati, da so bili številni vidiki izražanja in presnove genov pri starih miših, hranjenih z J147, zelo podobni tistim pri mladih živalih. Sem spadajo markerji za povečano presnovo energije, zmanjšano vnetje možganov in znižane ravni oksidiranih maščobnih kislin v možganih.

Drug pomemben učinek je bil, da je J147 preprečil uhajanje krvi iz mikrožil v možganih starih miši. "Poškodovane krvne žile so pogosta značilnost staranja na splošno, pri Alzheimerjevi bolezni pa je pogosto veliko slabše," pravi Currais.

Sklep o J-147 o problemu staranja

Miši, hranjene z J147, so povečale presnovo energije in zmanjšale vnetje možganov.Raziskovalci so ugotovili, da ima poskusni kandidat za zdravila, namenjen boju proti Alzheimerjevi bolezni, imenovan J147, vrsto nepričakovanih proti staranju pri živalih.

Skupina iz inštituta Salk je pokazala, da je kandidat za zdravilo dobro deloval pri mišjem modelu staranja, ki se običajno ne uporablja v raziskavah Alzheimerjeve bolezni. Ko so te miši zdravili z J147, so imeli boljši spomin in kognicijo, bolj zdrave krvne žile v možganih in druge izboljšane fiziološke značilnosti.

J-147 Zdravljenje večje depresivne motnje (MDD)

J-147 in MDD: Ozadje

Velika depresivna motnja (MDD) je huda duševna motnja, povezana s pomanjkanjem monoaminskih nevrotransmiterjev, zlasti z nepravilnostmi 5-HT (5-hidroksitriptamin, serotonin) in njegovih receptorjev. Naša prejšnja študija je predlagala akutno zdravljenje z romanom derivat kurkumina J147 pokazali antidepresivom podobne učinke s povečanjem ravni možganskega nevrotrofičnega faktorja (BDNF) v hipokampusu miši. Ta študija se je razširila na naše prejšnje ugotovitve in raziskala antidepresivne učinke subakutnega zdravljenja J147 3 dni pri samcih ICR miši in njegovo morebitno ustreznost do receptorjev 5-HT1A in 5-HT1B ter signalizacijo cAMP-BDNF.

J-147 in MDD: Eksperimentalna analiza izpeljave na miših

Metode: J147 v odmerkih 1, 3 in 9 mg / kg (z gavažo) so dajali 3 dni in zabeležili čas preprečevanja gibljivosti v preskusih prisilnega plavanja in vzmetenja repa (FST in TST). S testom vezave radioligand smo ugotavljali afiniteto J147 do 5-HT1A in 5-HT1B receptorja. Poleg tega je bil uporabljen agonist 5-HT1A ali 5-HT1B ali njegov antagonist za določitev, kateri podtip receptorja 5-HT je vključen v antidepresivne učinke J147. Za določitev mehanizma delovanja so bile izmerjene tudi spodnje signalne molekule, kot so cAMP, PKA, pCREB in BDNF.

Rezultati: Rezultati so pokazali, da je subakutno zdravljenje z J147 izjemno zmanjšalo čas nepremičnosti tako FST kot TST na odvisno od odmerka. J147 je pokazal visoko afiniteto in vitro do receptorja 5-HT1A, pripravljenega iz kortikalnega tkiva miši, in manj močan pri receptorju 5-HT1B. Ti učinki J147 so bili blokirani s predhodno obdelavo z antagonistom 5-HT1A NAD-299 in okrepljeni z agonistom 5-HT1A 8-OH-DPAT. Vendar antagonist receptorjev 5-HT1B NAS-181 ni občutno spremenil učinkov J147 na depresija podobna vedenja. Poleg tega je predhodna obdelava z NAD-299 blokirala povečanje izražanja cAMP, PKA, pCREB in BDNF, ki ga povzroča J147, v hipokampusu, medtem ko je 8-OH-DPAT okrepil učinke J147 na izražanje teh proteinov.

Sklep o J-147 za hudo depresivno motnjo (MDD)

Rezultati kažejo, da J147 v 3-dnevnem obdobju zdravljenja povzroča hitre antidepresivom podobne učinke, ne da bi povzročil toleranco na zdravila. Te učinke lahko posreduje signalizacija cAMP / PKA / pCREB / BDNF, odvisna od 5-HT1A.

Več raziskav o J-147

※ T-006: Kako narediti to izboljšano alternativo J-147

147 JXNUMX je fenil hidrazid, pridobljen iz naravne spojine kurkumin.

※ Razpolovni čas J147 je 2.5 ure v možganih, 1.5 ure v plazmi, 4.5 minute v človeških mikrosomih in <4 minute v mišičih mikrosomih.

※ Kronično peroralno zdravljenje z J147 je ščitilo ishiadični živec pred progresivnim upočasnjevanjem velike hitrosti prevodnosti mieliniranih vlaken, ki ga povzroča diabetes, medtem ko so posamezni odmerki J147 hitro in prehodno obrnili uveljavljeno alodinijo, ki jo povzročajo dotiki.

※ Z uporabo J147 nižje reguliran BACE, s čimer se poveča APP (nepravilno cepljenje APP sčasoma povzroči Aβ).

Mitohondrijska α-F1 podenota ATP sintaze (ATP5A) kot visoko afinitetna molekularna tarča J147, beljakovine, ki smo jo predhodno preučevali v okviru staranja…, ima od odmerka odvisno inhibicijo ATP5a.

※ J147 je obnovil raven acilkarnitina, kar kaže na pozitiven učinek na mitohondrijsko dinamiko.

※ V receptorjih NMDA T-006 zavira čezmerni dotok Ca2 +.

※ T-006 ima v tem sistemu zaščitno vlogo tako, da zavira pot MAPK / ERK in obnavlja pot PI3-K / Akt.

※ Drugi derivati, kot je 3j (z dicianovinil substituiranim analogom J147), lahko zavirajo oligomerizacijo in fibrilacijo β-amiloidnih peptidov in ščitijo nevronske celice pred citotoksičnostjo, povzročeno z β-amiloidom.

Kje kupiti prašek J-147?

Zakonitost tega nootropnega sredstva je še vedno sporna tema, vendar vam ne bo preprečil nakupa zakonitih izdelkov. Navsezadnje potekajo klinična preskušanja J-147 Alzheimerjeve bolezni. Prašek lahko kupite v spletnih trgovinah, saj imate privilegij primerjati cene J-147 pri različnih prodajalcih. Kljub temu se prepričajte, da kupujete pri veljavnih dobaviteljih z neodvisnimi laboratorijskimi testi.

Če želite nekaj J-147 prodam, se prijavite v naši trgovini. Dobavljamo številne nootrope pod nadzorom kakovosti. Kupite lahko v velikem obsegu ali pa samostojno, odvisno od vašega psihonavtičnega cilja. Upoštevajte, da je cena J-147 prijazna samo, če kupujete v velikih količinah.

Reference

[1] Prior M, et al. Nevrotrofna spojina J147 odpravlja kognitivne motnje pri starih miših Alzheimerjeve bolezni. Alzheimers Res Ther. 2013, 14. maj; 5 (3): 25.

[2] Chen Q et al. Novo nevrotrofično zdravilo za kognitivno izboljšanje in Alzheimerjevo bolezen. PLoS One. 2011; 6 (12): e27865.

[3] Currais A, Goldberg J, Farrokhi C, Chang M, Prior M, Dargusch R, Daugherty D, Armando A, Quehenberger O, Maher P, Schubert D: Celovit multiomični pristop k razumevanju razmerja med staranjem in demenco. Staranje (Albany NY). 2015 november; 7 (11): 937-55. doi: 10.18632 / staranje.100838. [PubMed: 26564964]

[4] Daugherty DJ, Marquez A, Calcutt NA, Schubert D: Nov derivat kurkumina za zdravljenje diabetične nevropatije. Nevrofarmakologija. 2018 februar; 129: 26-35. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2017.11.007. Epub 2017 6. novembra [PubMed: 29122628]

[5] J. Goldberg, A. Currais, M. Prior, W. Fischer, C. Chiruta, E. Ratliff, D. Daugherty, R. Dargusch, K. Finley, PB Esparza-Molto, JM Cuezva, P. Maher, M. Petrascheck, D. Schubert

[6] Salomon B (oktober 2008). "Filamentni bakteriofag kot novo terapevtsko orodje za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni". Časopis za Alzheimerjevo bolezen. 15 (2): 193–8. PMID 18953108.

[7] Wang M, et al. Prva sinteza [11C] J147, novega potencialnega PET sredstva za slikanje Alzheimerjeve bolezni. Bioorg Med Chem Lett. 2013 15. januar; 23 (2): 524-7.

[8] Prior M, et al. Izbira za nevrogeni potencial kot alternativo odkrivanju zdravil za Alzheimerjevo bolezen. Alzheimers Dement. 2016, junij; 12 (6): 678-86.