Regorafenib je odobril FDA za zdravljenje kolorektalnega raka 丨 GIST 丨 HCC
AASraw proizvaja NMN in NRC praške v razsutem stanju!

Regorafenib

 

  1. Kaj je zdravilo Regorafenib?
  2. Zakaj je zdravilo Regorafenib odobrilo FDA?
  3. Kako zdravilo Regorafenib deluje?
  4. Za kaj se zdravilo Regorafenib Main uporablja?
  5. Kakšne prednosti regorafeniba so pokazale študije?
  6. Kakšna tveganja / neželene učinke lahko povzroči zdravilo Regorafenib?
  7. Kako shranim in / ali zavržem regorafenib?
  8. Prihodnja navodila za uporabo regorafeniba
  9. zaključek

 

Kaj je Regorafenib?

Regorafenib (CAS: 755037-03-7), ki se med drugim prodaja pod blagovno znamko Stivarga, je peroralno zaviralec multi-kinaze razvil Bayer, namenjen angiogeni, stromalni in onkogeni receptorski tirozin kinazi (RTK). Regorafenib kaže antiangiogeno delovanje zaradi dvojne ciljne inhibicije tirozin kinaze VEGFR2-TIE2. Od leta 2009 so ga preučevali kot potencialno možnost zdravljenja več vrst tumorjev, do leta 2015 pa so ga odobrili v ZDA za napredovali rak.

 

Zakaj je zdravilo Regorafenib? Odobreno s strani FDA

O Evropska agencija za zdravila se je odločil, da so koristi zdravila Regorafenib večje od z njim povezanih tveganj, in priporočil, da se odobri za uporabo v EU. Odbor je ugotovil, da so bile koristi pri podaljšanju preživetja bolnikov pri raku debelega črevesa in danke skromne, vendar je menil, da odtehtajo tveganja pri bolnikih, pri katerih ni drugih možnosti zdravljenja. Glede na neželene učinke pa je CHMP menil, da je pomembno najti načine za prepoznavanje podskupin bolnikov, za katere je verjetneje, da se odzovejo na zdravilo Stivarga.

V zvezi z GIST in HCC je Odbor ugotovil, da so obeti za bolnike, katerih bolezen se kljub predhodnemu zdravljenju poslabša, slabi. Dokazano je, da je Stivarga pri teh bolnikih odložil poslabšanje bolezni. Pri bolnikih s HCC je to privedlo do izboljšanja časa življenja bolnikov. Neželeni učinki zdravila Stivarga so obvladljivi.

 

Kako Regorafenib Delo? 

Regorafenib je zaviralec majhnih molekul več membransko vezanih in znotrajceličnih kinaz, ki sodelujejo pri normalnih celičnih funkcijah in v patoloških procesih, kot so onkogeneza, tumorska angiogeneza in vzdrževanje tumorskega mikrookolja. V biokemičnih ali celičnih testih in vitro je regorafenib ali njegovi glavni človeški aktivni presnovki M-2 in M-5 zavirali aktivnost RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 in Abl pri koncentracijah regorafeniba, ki so bile klinično dosežene. V in vivo modelih je regorafenib pokazal antiangiogeno aktivnost v modelu tumorja na podganah in zaviranje rasti tumorja ter antimetastatsko aktivnost v več modelih mišjih ksenograftov, vključno z nekaterimi za človeški kolorektalni karcinom.

 

Kaj je Regorafenib Glavno uporabljeno za?

Regorafenib je zdravilo proti raku, ki vsebuje zdravilno učinkovino regorafenib prahu. Uporablja se samostojno za zdravljenje naslednjih vrst raka:

① kolorektalni rak (rak črevesja in danke), ki se je razširil na druge dele telesa;

Tumor gastrointestinalni stromalni tumor (GIST, rak želodca in črevesja), ki se je razširil ali ga ni mogoče kirurško odstraniti;

③ Hepatocelularni karcinom (HCC, rak jeter).

Regorafenib se uporablja pri bolnikih, ki so že bili zdravljeni z drugimi razpoložljivimi zdravili ali jih ni mogoče dobiti. Pri kolorektalnem raku to vključuje kemoterapijo na osnovi zdravil, imenovanih fluoropirimidini, in zdravljenje z drugimi rak zdravila, znana kot terapiji proti VEGF in anti-EGFR. Bolniki z GIST bi morali poskusiti zdravljenje z imatinibom in sunitinibom, bolniki s HCC pa bi morali poskusiti sorafenib pred začetkom zdravljenja z zdravilom Regorafenib.

 

Regorafenib

 

Kakšne prednosti Regorafenib so bile prikazane v študijah?

 Kolorektalni rak

V glavni študiji, v kateri je sodelovalo 760 bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, ki je po standardnem zdravljenju napredovala, so zdravilo Regorafenib primerjali s placebom (zdravilom brez zdravilne učinkovine), glavno merilo učinkovitosti pa je bilo splošno preživetje (dolga življenjska doba bolnikov). Vsi bolniki so bili deležni tudi podporne oskrbe, vključno z zdravili proti bolečinam in zdravljenjem okužb. Študija je pokazala, da je zdravilo Regorafenib izboljšalo preživetje, saj so zdravljeni bolniki v povprečju živeli 6.4 meseca v primerjavi s 5 meseci pri tistih, ki so prejemali placebo.

 

 GIST(Napredni gastrointestinalni stromalni tumorji)

V drugi glavni študiji so zdravilo Regorafenib primerjali s placebom pri 199 bolnikih z GIST, ki so se razširili ali so bili neoperabilni in jim je bila zagotovljena tudi najboljša podporna oskrba. Podporna oskrba je vključevala zdravljenje, kot so lajšanje bolečin, antibiotiki in transfuzija krvi, ki pomagajo bolniku, vendar brez zdravljenja rak. Študija je pokazala, da je zdravilo Regorafenib s podporno oskrbo učinkovito podaljšalo življenjsko dobo bolnikov, ne da bi se njihova bolezen poslabšala. Bolniki, zdravljeni z zdravilom Regorafenib, so v povprečju živeli 4.8 meseca, ne da bi se njihova bolezen poslabšala, v primerjavi z 0.9 meseca pri bolnikih, ki so prejemali placebo in podporno oskrbo.

 

 HCC(Napredni hepatocelularni karcinom)

V glavni študiji, v kateri je sodelovalo 573 bolnikov s HCC, ki so se poslabšali po zdravljenju s sorafenibom, Regorafenib primerjali s placebom, glavno merilo učinkovitosti pa je bilo splošno preživetje. Vsi bolniki so bili deležni tudi podporne oskrbe. Študija je pokazala, da je zdravilo Stivarga podaljšalo življenjsko dobo bolnikov, pri čemer so bolniki, zdravljeni z zdravilom Regorafenib, v povprečju živeli 10.6 meseca v primerjavi s 7.8 meseca pri tistih, ki so prejemali placebo.

 

Kaj povzročajo tveganja / neželeni učinki Regorafenib Lahko prinese?

Infekcija. Regorafenib lahko povzroči večje tveganje za okužbe, zlasti sečil, nosu, grla in pljuč. Regorafenib lahko povzroči večje tveganje za glivične okužbe sluznice, kože ali telesa. Takoj obvestite svojega izvajalca zdravstvenih storitev, če imate zvišano telesno temperaturo, hud kašelj z ali brez povečanega nastajanja sluzi (izpljunka), hudo vneto grlo, težko sapo, pekoč občutek ali bolečino pri uriniranju, nenavaden izcedek iz nožnice ali draženje, pordelost, oteklina ali bolečina v katerem koli delu telesa

Severe krvavitev. Regorafenib lahko povzroči krvavitev, ki je lahko resna in včasih povzroči smrt. Povejte svojemu zdravniku, če imate med jemanjem zdravila Regorafenib kakršne koli znake krvavitve, vključno z: bruhanjem krvi ali če je bruhanje videti kot kavna usedlina, roza ali rjav urin, rdeč ali črn (videti kot katran) blato, izkašljevanje krvi ali krvnih strdkov, menstrualne krvavitve, ki so močnejše od običajnih, nenavadne krvavitve iz nožnice, pogosto krvavitve iz nosu, podplutbe in omotica.

A solza v želodcu ali črevesni steni (perforacija črevesja). Regorafenib lahko povzroči pretrganje želodca ali črevesne stene, ki je lahko resno in včasih povzroči smrt. Takoj se obrnite na svojega zdravstvenega delavca, če opazite hude bolečine ali otekline v predelu želodca (trebuh), zvišano telesno temperaturo, mrzlico, slabost, bruhanje ali dehidracijo.

A kožna težava, imenovana kožna reakcija na rokah in nogah, in hud kožni izpuščaj. Kožne reakcije na rokah in nogah so pogoste in včasih lahko hude. Takoj obvestite svojega zdravstvenega delavca, če se pojavijo pordelost, bolečina, mehurji, krvavitve ali otekline na dlaneh in podplatih ali močan izpuščaj.

Hvisok krvni tlak. Prvih 6 tednov po začetku zdravljenja z zdravilom Regorafenib je treba vsak teden preverjati krvni tlak. Med jemanjem zdravila Regorafenib je treba redno preverjati krvni tlak in zdraviti visok krvni tlak. Povejte svojemu zdravniku, če imate močne glavobole, omotico ali spremembe vida.

Dpovečan pretok krvi v srce in srčni napad. Poiščite nujno pomoč, če imate bolečine v prsih, imate težko sapo, se vam vrti v glavi ali se vam zdi, da se onesvestite.

A reverzibilni zadnji sindrom levkoencefalopatije (RPLS). Takoj pokličite svojega zdravstvenega delavca, če imate hude glavobole, epileptične napade, zmedenost, spremembo vida ali težave z razmišljanjem

Risk težave z celjenjem ran. Rane med zdravljenjem z zdravilom Regorafenib morda ne bodo pravilno zaceljene. Povejte svojemu zdravstvenemu delavcu, če nameravate opraviti kakšen operativni poseg pred začetkom ali med zdravljenjem z zdravilom Regorafenib.

▪ Regorafenib morate prenehati jemati vsaj 2 tedna pred načrtovano operacijo.

▪ Vaš zdravnik vam mora povedati, kdaj lahko po operaciji ponovno začnete jemati zdravilo Regorafenib.

Najpogostejši neželeni učinki zdravila Regorafenib vključujejo bolečino, vključno s predelom želodca (trebuha); utrujenost, šibkost, utrujenost; driska (pogosto ali ohlapno odvajanje blata); zmanjšan apetit; okužba; sprememba glasu ali hripavost; povečanje nekaterih testov delovanja jeter; vročina; oteklina, bolečina in pordelost sluznice v ustih, grlu, želodcu in črevesju (mukozitis); in hujšanje.

 

Kako shranim in / ali zavržem regorafenib?

♦ Tablete shranjujte v originalni posodi pri sobni temperaturi. Pokrov naj bo tesno zaprt. Ne vzemite kocke ali zavojčka proti vlagi.

♦ Neuporabljeni del zavrzite 7 tednov po odprtju steklenice.

♦ Shranjujte v suhem prostoru. Ne shranjujte v kopalnici.

♦ Vsa zdravila hranite na varnem. Vsa zdravila hranite izven dosega otrok in hišnih ljubljenčkov.

♦ Neuporabljena ali pretekla zdravila zavrzite. Ne spuščajte stranišča in ne izlivajte v odtok, razen če vam tako naročijo. Če imate vprašanja o najboljšem načinu odstranjevanja zdravil, se posvetujte s farmacevtom. Na vašem območju lahko obstajajo programi za prevzem drog.

 

Regorafenib

 

Prihodnje usmeritve of Regorafenib

Pet let po odobritvi ostaja regorafenib zdravilo z omejenim kliničnim ravnanjem. Odobrena uporaba pri raku debelega črevesa in danke, GIST in HCC je samo za napredovalno metastatsko bolezen. V kombinaciji z visokimi stroški ima trenutno malo kliničnih koristi za bolnike. Poleg tega se izvajajo ločena preskušanja, da bi jo opredelili kot novo možnost zdravljenja. Prihodnja navodila za to zdravilo vključujejo zdravljenje osteosarkoma. Nedavno, s placebom nadzorovano, dvojno slepo preskušanje v Franciji je pokazalo, da se je preživetje brez napredovanja bolezni za 3-krat povečalo pri bolnikih z metastatskim osteosarkomom, ki niso uspeli pri vseh vrstah zdravljenja. Presenetljivo je, da ti novi podatki kažejo na korist napredovale metastatske bolezni kot skrajno sredstvo, podobno kot pri vseh trenutno odobrenih uporabah.

Najnovejši podatki kažejo na možen sinergijski učinek med regorafenibom in zaviralci imunske kontrolne točke, kot je bilo prikazano v preskušanju REGONIVO. Preskušanje faze Ib, ki primerja regorafenib in njegovo kombinacijo z nivolumabom, je pokazalo 38-odstotno stopnjo objektivnega odziva (44% pri raku želodca in 36% pri raku debelega črevesa in danke) in sprejemljiv profil neželenih učinkov v kombinirani skupini. Ta zanimiva korist je lahko posledica zmanjšanja s tumorjem povezanih makrofagov z regorafenibom in povečanja občutljivosti tumorja na nivolumab. Trenutno poteka preskus faze II REGONIVO, ki bi lahko kmalu potrdil to hipotezo. Poleg tega je zadnje klinično preskušanje faze II pokazalo, da je regorafenib pri napredovalem in ponovljenem glioblastomu boljši od lomustina. Preskušanje REGOMA v Italiji je pokazalo znatno izboljšanje celotnega preživetja (razmerje nevarnosti 0.50; 95-odstotni interval zaupanja 0.33–0.75; log-rank p = 0.0009) v primerjavi s terapijo z lomustinom.

Študije REVERSE so bile opravljene z regorafenibom in cetuksimabom pri zdravljenju metastatskega raka debelega črevesa in danke. Rezultati, pridobljeni pri zaporedju uporabe tovrstnih zdravil pri zdravljenju tega raka, kažejo, da bi bil idealen vrstni red začetno dajanje regorafeniba, ki mu sledi cetuksimab, drugačen od običajnega protokola, ki se trenutno uporablja. Rezultati so pokazali izboljšano splošno preživetje bolnikov, koristi pa je bilo videti predvsem zaradi večje aktivnosti cetuksimaba kot regorafeniba kot drugega zdravljenja.

INTEGRAT preskušanje regorafeniba monoterapija pri raku želodca je pokazala, da se to zdravilo dobro prenaša in da kakovost življenja bolnikov v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, ni škodovala in da toksičnost na te parametre ni imela pretirano negativnega učinka. Raziskovalni projekti so poudarili, da so bile izhodiščne ravni bolečine, apetita, zaprtja in telesnega delovanja pomembni napovedni dejavniki za preživetje. Poleg tega je to preskušanje pokazalo, da je imel regorafenib pomembno aktivnost pri primarni končni točki preživetja brez napredovanja bolezni. Preskus REDOS je bil izveden v obdobju 2015–2018 in avtorji so pokazali, da je strategija za povečanje odmerka regorafeniba dosegljiva alternativa standardni strategiji odmerjanja regorafeniba 160 mg / dan, zlasti pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom. Ugotovljeno je bilo tudi, da so imeli bolniki, ki so se zdravili s povečevanjem odmerka, pogostnost zdravljenja po napredovanju bolezni in številčno daljše splošno preživetje.

Glede prenašanja regorafeniba pri zdravljenju raka debelega črevesa in danke so na voljo omejeni podatki o toleranci pri starejši populaciji bolnikov, odločitev pa je treba sprejeti ob upoštevanju minimalne koristi za preživetje in profila toksičnosti. Glede na to zdravilo pri zdravljenju HCC raziskovalni projekti poudarjajo, da obstaja sprejemljiv tolerančni profil in da regorafenib nudi koristi za preživetje. GIST zdravljenje, več avtorjev trdi, da se regorafenib dobro prenaša brez nepričakovanih toksičnosti.

Potrebne so nadaljnje raziskave, da bi ugotovili, kateri bolniki lahko imajo od tega zdravila največ koristi. Od leta 2019 tekoča preskušanja preizkušajo, ali lahko regorafenib izboljša rezultate pri sarkomih mehkih tkiv, kot so osteogeni sarkom, liposarkom, sarkom Ewing in rabdomiosarkom.

 

zaključek

Kljub petletni odobritvi in ​​obetavni farmakodinamiki je regorafenib pokazal omejene, a statistično pomembne koristi za različne vrste solidnih tumorjev. Označene indikacije vključujejo kolorektalni rak, GIST in HCC. Raziskave napredne faze II so pokazale pomembne izboljšave preživetja raka želodca, glioblastoma in osteosarkoma, kar lahko kaže na prihodnjo vključitev v označene indikacije.

Kombinirano zdravljenje z zaviralci imunske kontrolne točke se je izkazalo za koristno v preskušanjih faze I, izvajajo pa se preskušanja faze II. Trenutno se regorafenib preiskuje tudi za druge vrste raka. Številne posamezne neželene učinke lahko uporabimo kot označevalce za boljše rezultate pri zdravljenju. Med temi sta sindrom dlani in noge in hipotiroidizem najbolj povezana z izboljšanim preživetjem. Če povzamemo, študije so pokazale, da lahko regorafenib znatno izboljša preživetje s sprejemljivo toleranco pri številnih solidnih tumorjih.

 

Reference

[1] Krishnamoorthy SK, Relias V, Sebastian S, et al. Obvladovanje toksičnosti, povezane z regorafenibom: pregled. Ther Adv Gastroenterol. 2015; 8: 285–97.

[2] Thangaraju P, Singh H, Chakrabarti A. Regorafenib: novi inhibitor tirozin kinaze: kratek pregled njegovega terapevtskega potenciala pri zdravljenju metastatskega kolorektalnega karcinoma in napredovalih gastrointestinalnih stromalnih tumorjev. Indijski J rak. 2015; 52: 257–60.

[3] Grünewald FS, Prota AE, Giese A, Ballmer-Hofer K. Analiza strukturne funkcije aktivacije receptorjev VEGF in vloga koreceptorjev pri angiogeni signalizaciji. Biochim Biophys Acta Proteini Proteomics. 2010; 1804: 567–80.

[4] Shinkai A, Ito M, Anazawa H, et al. Preslikava mest, ki sodelujejo pri povezovanju in disociaciji liganda na zunajcelični domeni receptorja, ki vsebuje domeno kinazne vstavke, za rastni faktor vaskularnega endotelija. J Biol Chem. 1998; 273: 31283–8.

[5] Fuh G, Li B, Crowley C, et al. Zahteve za vezavo in signalizacijo receptorja kinazne domene za vaskularni endotelijski rastni faktor. J Biol Chem. 1998; 273: 11197–204.

[6] Eriksson A, Cao R, Roy J, et al. Majhen protein, ki veže GTP, je bistveni posrednik endotelijskih fenestracij in žilne permeabilnosti, ki jih povzroča endotelni rastni faktor. Obtok. 2003; 107: 1532–8.

[7] Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, et al. Vloga mutacije BRAF V600 pri melanomu. J Transl Med. 2012; 10: 85.

[8] Emuss V, Garnett M, Mason C, Marais R. Mutacije C-RAF so pri človeškem raku redke, ker ima C-RAF nizko aktivnost bazalne kinaze v primerjavi z B-RAF. Rak Res. 2005; 65: 9719–26.

[9] Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib za bolnike s hepatocelularnim karcinomom, ki so napredovali pri zdravljenju s sorafenibom (RESORCE): randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje faze 3. Lancet. 2017; 389: 56–66.

[10] Martin AJ, Gibbs E, Sjoquist K, et al. Kakovost življenja, povezana z zdravjem, povezana z zdravljenjem z regorafenibom pri neodzivnem napredovalem želodčnem adenokarcinomu. Rak želodca. 2018; 21: 473–80.

[11] Heo YA, Syed YY. Regorafenib: pregled hepatocelularnega karcinoma. Droge. 2018; 78: 951–8.

[12] Yin X, Yin Y, Shen C, Chen H, Wang J, Cai Z, et al. Tveganje neželenih učinkov, povezanih z regorafenibom pri zdravljenju napredovalih solidnih tumorjev: metaanaliza randomiziranih nadzorovanih preskušanj. Onco Targets Ther. 2018; 11: 6405–14.

[13] Lombardi G, De Salvo GL, Brandes AA, et al. Regorafenib v primerjavi z lomustinom pri bolnikih z recidivom glioblastoma (REGOMA): multicentrično, odprto, randomizirano, nadzorovano preskušanje 2. faze. Lancet Oncol. 2019; 20: 110–9.

[14] Bekaii-Saab T. Podrobnejši pogled na regorafenib. Clin Adv Hematol Oncol. 2018; 16: 667–9.

[15] Yoshino K, Manaka D, Kudo R, et al. Metastatski kolorektalni rak, ki se je 2 leti odzival na regorafenib: poročilo o primeru. J Med Case Rep.2017, 11: 227.

0 všeč mi je
406 ogledov

morda vam bo všeč tudi

Komentarji so zaprti.