Kandidati za Alzheimerjevo zdravilo (AD drog): J147, CMS121, CAD31
1.Kaj je Alzheimerjeva bolezen in heroprotektorji (GNP)
Alzheimerjeva bolezen je najpogostejši vzrok za demenco, je vrsta demence, ki povzroča težave s spominom, razmišljanjem in vedenjem. Simptomi se običajno razvijajo počasi in se sčasoma poslabšajo in postanejo dovolj močni, da motijo vsakodnevne naloge.Alzheimerjeva bolezen računa za 60 odstotkov do 80 odstotkov primerov demence. Starost je največji dejavnik tveganja za številne bolezni, vključno z Alzheimerjevo boleznijo in rakom.
( 9 21 13 )↗
PubMed Central
Zelo spoštovana baza podatkov Nacionalnega inštituta za zdravjePojdi na vir
2.Vzrok Alzheimerjeve bolezni
Raziskovalci verjamejo, da ni nobenega vzroka za Alzheimerjevo bolezen. Kako zboliš za Alzheimerjevo boleznijo? Bolezen se verjetno razvije iz več dejavnikov, kot so genetika, življenjski slog in okolje. Znanstveniki so prepoznali dejavnike, ki povečujejo tveganje za Alzheimerjevo bolezen. Medtem ko nekaterih dejavnikov tveganja - starosti, družinske anamneze in dednosti - ni mogoče spremeniti, nastajajoči dokazi kažejo, da lahko obstajajo tudi drugi dejavniki, na katere lahko vplivamo.
-Dobro
Največji znani dejavnik tveganja za Alzheimerjevo bolezen je naraščajoča starost, vendar Alzheimerjeva bolezen ni običajen del staranja. Čeprav starost povečuje tveganje, ni neposreden vzrok za Alzheimerjevo bolezen.
Večina posameznikov z boleznijo je starih 65 let ali več. Po 65. letu se tveganje za Alzheimerjevo bolezen podvoji vsakih pet let. Po 85. letu starosti tveganje doseže skoraj tretjino.
-Družinska zgodovina
Drug pomemben dejavnik tveganja je družinska zgodovina. Tisti, ki imajo starša, brata ali sestro z Alzheimerjevo boleznijo, pogosteje razvijejo bolezen. Tveganje se poveča, če je bolezen več kot en družinski član.
-Genetika (dednost)
Znanstveniki vedo, da so geni vključeni v Alzheimerjevo bolezen. Dve kategoriji genov vplivata na to, ali oseba razvije bolezen: rizični geni in deterministični geni.
-Poškodba glave
Obstaja povezava med poškodbo glave in prihodnjim tveganjem za demenco. Zaščitite svoje možgane tako, da pripnete varnostni pas, nosite čelado, ko se ukvarjate s športom, in zaščitite dom pred padci.
-Priključek za glavo
( 12 24 23 )↗
PubMed Central
Zelo spoštovana baza podatkov Nacionalnega inštituta za zdravjePojdi na vir
3. Kandidati za zdravilo za Alzheimerjevo bolezen (zdravilo za AD): J147, CMS121, CAD31
Danes je Alzheimerjeva bolezen v ospredju biomedicinskih raziskav. Raziskovalci si prizadevajo odkriti čim več vidikov Alzheimerjeve bolezni in drugih demenc. Nekateri najpomembnejši napredki so osvetlili, kako Alzheimerjeva bolezen vpliva na možgane. Upamo, da bo to boljše razumevanje pripeljalo do novih načinov zdravljenja. Trenutno se po vsem svetu preiskujejo številni potencialni pristopi.
Hujšanje drog 2,4-Dinitrophenol (DNP) koristi v bodybuilding
Laboratorij za celično nevrobiologijo Salk je začel z dvema kemikalijama, ki sta jih našla v rastlinah, ki so pokazale zdravilne lastnosti: fisetin, naravni proizvod, pridobljen iz sadja in zelenjave, in kurkumin, iz kurkume z začimbami curry. Od njih je ekipa sintetizirala tri AD drog na podlagi njihove sposobnosti, da zaščitijo nevrone pred večkratnimi toksičnostmi, povezanimi s staranjem možganov. Laboratorij je pokazal, da so ti trije sintetični kandidati (znani kot CMS121, CAD31 in J147), kot tudi fisetin in kurkumin, zmanjšali molekularne markerje staranja in demenco ter podaljšali srednjo življenjsko dobo miši ali muh.
Pomembno je, da je skupina pokazala, da so molekularni načini, ki jih uporabljajo ti kandidati za AD zdravila, enaki kot dve drugi dobro raziskani sintetični spojini, za katere je znano, da podaljšujeta življenjsko dobo mnogih živali. Iz tega razloga in na podlagi rezultatov njihovih prejšnjih študij, skupina pravi, da fisetin, kurkumin in trije kandidati za AD zdravila ustrezajo definiciji geroneuroprotektorjev.
Druge študije v laboratoriju določajo, ali imajo te spojine učinke na organe zunaj možganov. »Če imajo ta zdravila koristi za druge telesne sisteme, kot sta ohranjanje delovanja ledvic in splošno zdravje mišic, bi jih lahko uporabili na dodatne načine za zdravljenje ali preprečevanje bolezni staranja,« pravi Schubert.
- kandidati za Alzheimerjevo drogo (AD): J147
KurkuminGlavna sestavina indijske kurkije z začimbami, je večkratna spojina, ki zmanjšuje vnetje, produkcijo ROS, amiloidno toksičnost in ekscitotoksičnost in je zelo učinkovita pri glodalcih AD. Vendar ima kurkumin zelo nizko nevrotrofno aktivnost, slabo biološko uporabnost in slabo penetracijo možganov. Da bi izboljšali nevrotrofno aktivnost in presnovno stabilnost kurkumina, smo za izboljšanje farmakoloških lastnosti uporabili sproženo iterativno kemijo SAR, hkrati pa povečali njeno moč in vidike njegove biološke aktivnosti. Sprva je bil visoko labilni diketo sistem kurkumina spremenjen v pirazol, da je nastal CNB-001, z izboljšano stabilnostjo in nevroprotektivno aktivnostjo nad kurkuminom. Sistemsko raziskovanje skupin na treh fenilnih obročih CNB-001 je pokazalo, da hidroksilne skupine niso potrebne za aktivnost v sedmih presejalnih testih. Dodajanje dveh metilnih skupin v pirazolski vezani fenilni obroč je pripeljalo do CNB-023 z izboljšano močjo nad CNB-001. Vendar je CNB-023 zelo lipofilni (cLogP = 7.66) in spojine z visoko lipofilnostjo imajo več odgovornosti. Da bi zmanjšali lipofilnost in določili minimalne strukturne zahteve za aktivnost, smo odstranili eno od dveh cinamilnih skupin in nadaljnjo optimizacijo privedli do zelo močne majhne molekule. J147. J147 je 5 – 10 krat močnejši pri vseh presejalnih testih kot CNB-001, medtem ko ima kurkumin malo ali nič aktivnosti v nobenem testu. J147 ni samo zelo močan, ampak ima tudi dobre fizikalno-kemijske lastnosti (MW = 350, cLogP = 4.5, pSA = 42). J147 (1146963-51-0) je bil obširno raziskan v normalnih starostnih in AD modelih, kjer ima izjemno terapevtsko učinkovitost.
Nekdo, ki skrbi, da se J147 lahko razgradi v aromatične amine / hidrazine, ki so potencialno rakotvorni. Da bi raziskali to možnost, so preučevali presnovno stabilnost J147 v mikrosomih, v mišji plazmi in in vivo. Pokazalo se je, da J147 (1146963-51-0) se ne razgradi v aromatske amine ali hidrazine, da je oder izjemno stabilen in da je modificiran na dva ali tri oksidativne presnovke v mikrosomih človeških, mišjih, podganjih, opičjih in psovih jeter. Da bi preverili varnost teh metabolitov, smo sintetizirali vse tri mikrosomske presnovke človeških jeter in jih analizirali za biološko aktivnost v testih nevrološke zaščite. Nobeden od teh presnovkov ni strupen, številni presnovki pa imajo podobne biološke aktivnosti kot J147.
- kandidati za Alzheimerjevo drogo (AD): CMS121
CMS121 je izpeljava od fisetin. V zadnjih nekaj letih smo pokazali, da je flavonoid fisetin oralno aktivna, nevroprotektivna in kognitivno močna molekula v več živalskih modelih motenj centralnega živčnega sistema. Fisetin ima neposredno antioksidativno aktivnost in lahko pod stresom vzdržuje znotrajcelično raven GSH. Poleg tega ima fisetin nevrotrofno in protivnetno delovanje. Ta širok spekter ukrepov nakazuje, da ima fisetin sposobnost zmanjšati izgubo nevrološke funkcije, povezane z več motnjami. Vendar pa sorazmerno visoka vrednost EC50 v testih na celični osnovi (2–5 μM), nizka lipofilnost (cLogP 1.24), visoka tPSA (107) in slaba biološka uporabnost omejujejo fisetin za nadaljnji razvoj kot kandidat za zdravilo.
Izziv je bil izboljšati učinkovitost fisetina v številnih nevroprotektivnih poteh, hkrati pa spremeniti njegove fizikalno-kemijske lastnosti, da bi bile bolj skladne s tistimi pri uspešnih zdravilih za CNS (molekulska masa ≤ 400, cLogP ≤ 5, pSA ≤ 90, HBD ≤ 3, Dva različna pristopa sta bila uporabljena za izboljšanje fetina. V prvi fazi so bile različne hidroksilne skupine sistematično modificirane, da bi se izločili možni presnovki sulfat / glukuronidat. V drugem pristopu je bil flavonski oder spremenjen v kinolin, hkrati pa je ohranil ključne strukturne elemente fisetina. Z uporabo našega pristopa odkrivanja multitargetskih zdravil smo ustvarili številne derivate z močno povečanimi aktivnostmi v neuroprotektivni oksitozi in testi ishemije vitro. V derivatih smo ohranili tri dodatne aktivnosti fosetina, vključno z vzdrževanjem GSH, inhibicijo mikroglijalne aktivacije z bakterijskim lipopolisaharidom (LPS) in diferenciacijo celic PC7, merilo nevrotrofne aktivnosti. Flavonski derivat CMS-12 in kinolonski derivat CMS-140 sta 121 in 600-krat močnejša od fetina v ishemični analizi (slika. Tako je mogoče ohraniti večnamenske lastnosti polifenolov, obenem pa izboljšati tako fizikalno-kemijske kot tudi farmakološke lastnosti spojine.
- kandidati za Alzheimerjevo drogo (AD): CAD31
Vsi večkratni fiziološki učinki CAD31 so bili ugodni v smislu preprečevanja nekaterih toksičnih dogodkov pri nevrodegenerativnih boleznih, povezanih s starostjo.
CAD31 je kandidat za zdravilo Alzheimerjeva bolezen (AD), ki je bil izbran na podlagi njegove sposobnosti, da spodbuja razmnoževanje nevronskih predhodnih celic, pridobljenih iz človeških embrionalnih matičnih celic, pa tudi pri miših APPswe / PS1ΔE9 AD. Za premik CAD-31 proti kliniki so bili izvedeni poskusi za določitev njegovih nevroprotektivnih in farmakoloških lastnosti ter za ugotavljanje njegove terapevtske učinkovitosti v strogem mišičnem modelu AD.
( 16 34 25 )↗
PubMed Central
Zelo spoštovana baza podatkov Nacionalnega inštituta za zdravjePojdi na vir
4.Zključitev
Raziskovalna skupina se zdaj osredotoča na pridobivanje dveh BNP v kliničnih preskušanjih pri ljudeh. Fisetin derivat, CMS121, je trenutno v študijah toksičnosti za živali, ki so potrebne za odobritev FDA za začetek kliničnih preskušanj. Kurkuminov derivat, J147, je pod pregledom FDA za dovoljenje za začetek kliničnih preskušanj za AD v začetku naslednjega leta. Skupina načrtuje vključitev biokemičnih markerjev za staranje v klinična preskušanja za testiranje potencialnih geoprotektivnih učinkov. Raziskovalci pravijo, da odkritje teh kandidatov za zdravila AD potrdi model odkrivanja zdravil, ki so ga razvili kot verodostojno metodo za identifikacijo dodatnih zdravil. Spojine BNP spodbujanje zdravega staranja. To bi lahko močno pospešilo cevovod za zdravila za zdravljenje starajočih se bolezni, za katere trenutno ni zdravil.
AASraw je profesionalni proizvajalec praška J147, CMS121, CAD31, ki ima neodvisen laboratorij in veliko tovarno kot podporo, vsa proizvodnja bo potekala v skladu s predpisi CGMP in sledljivim sistemom nadzora kakovosti. Sistem oskrbe je stabilen, tako maloprodajna kot veleprodajna naročila so sprejemljiva. Dobrodošli, če želite izvedeti več o AASraw!
Pridi do mene zdajAvtor tega članka:
Dr. Monique Hong je diplomiral na medicinski fakulteti UK Imperial College LondonAvtor prispevka v znanstveni reviji:
1. Chen-yi Cheng
Osnovna medicinska šola, Medicinska univerza Xinxiang, Xinxiang, Henan 453003, Kitajska
2. Guoheng Zhong
Laboratorij Bioland (Guangzhou Regenerative Medicine and Health Guangdong Laboratory), Guangzhou, 510005, Kitajska
3. Hanika Rizo
Department of Earth Sciences, Ottawa-Carleton Geoscience Center, Carleton University, Ottawa, ON, K1S 5B6, Kanada
4. Bing Z. Carter dr
MD Anderson Cancer Center Univerze v Teksasu, Oddelek za levkemijo, 1515 Holcombe Blvd, Houston, TX 77030, ZDA
Oddelek za kemijsko in biološko inženirstvo, Univerza Wisconsin-Madison, Madison, WI 53706, ZDA
Ta zdravnik/znanstvenik na noben način ne podpira ali zagovarja nakupa, prodaje ali uporabe tega izdelka iz kakršnega koli razloga. Aasraw nima nobene povezave ali razmerja, implicitnega ali drugega, s tem zdravnikom. Namen citiranja tega zdravnika je priznati, priznati in pohvaliti izčrpno raziskovalno in razvojno delo, ki so ga opravili znanstveniki, ki delajo na tej snovi.