Kandidati za zdravilo Alzheimer (AD drog) kandidati J147 CMS121 CAD31
" Alzheimerjeva bolezen, najpogostejši vzrok demence, je vrsta demence, ki povzroča težave s spominom, mišljenjem in vedenjem. Simptomi se običajno pojavijo postopoma in se sčasoma poslabšajo ter sčasoma postanejo dovolj resni, da ovirajo vsakodnevne dejavnosti. Alzheimerjeva bolezen predstavlja 60 % do 80 % primerov demence. In za številne bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen (AD) in rak, je starost največji dejavnik tveganja. "

1.Kaj je Alzheimerjeva bolezen in heroprotektorji (GNP)

Alzheimerjeva bolezen je najpogostejši vzrok za demenco, je vrsta demence, ki povzroča težave s spominom, razmišljanjem in vedenjem. Simptomi se običajno razvijajo počasi in se sčasoma poslabšajo in postanejo dovolj močni, da motijo ​​vsakodnevne naloge.Alzheimerjeva bolezen računa za 60 odstotkov do 80 odstotkov primerov demence. Starost je največji dejavnik tveganja za številne bolezni, vključno z Alzheimerjevo boleznijo in rakom.

Geroprotektorji so senoterapiji, ki si prizadevajo vplivati ​​na vzrok staranja in s starostjo povezanih bolezni ter tako podaljšati življenjsko dobo živali. Raziskava New Salk je zdaj identificirala edinstven podrazred teh spojin, imenovanih geroneuroprotektorji (GNP), ki so kandidati za AD zdravila in upočasnjujejo proces staranja pri miših.

( 9 21 13 )↗

Zaupan vir

PubMed Central

Zelo spoštovana baza podatkov Nacionalnega inštituta za zdravje
Pojdi na vir

2.Vzrok Alzheimerjeve bolezni

Raziskovalci verjamejo, da ni nobenega vzroka za Alzheimerjevo bolezen. Kako zboliš za Alzheimerjevo boleznijo? Bolezen se verjetno razvije iz več dejavnikov, kot so genetika, življenjski slog in okolje. Znanstveniki so prepoznali dejavnike, ki povečujejo tveganje za Alzheimerjevo bolezen. Medtem ko nekaterih dejavnikov tveganja - starosti, družinske anamneze in dednosti - ni mogoče spremeniti, nastajajoči dokazi kažejo, da lahko obstajajo tudi drugi dejavniki, na katere lahko vplivamo.

-Dobro

Največji znani dejavnik tveganja za Alzheimerjevo bolezen je naraščajoča starost, vendar Alzheimerjeva bolezen ni običajen del staranja. Čeprav starost povečuje tveganje, ni neposreden vzrok za Alzheimerjevo bolezen.

Večina posameznikov z boleznijo je starih 65 let ali več. Po 65. letu se tveganje za Alzheimerjevo bolezen podvoji vsakih pet let. Po 85. letu starosti tveganje doseže skoraj tretjino.

-Družinska zgodovina

Drug pomemben dejavnik tveganja je družinska zgodovina. Tisti, ki imajo starša, brata ali sestro z Alzheimerjevo boleznijo, pogosteje razvijejo bolezen. Tveganje se poveča, če je bolezen več kot en družinski član.

-Genetika (dednost)

Znanstveniki vedo, da so geni vključeni v Alzheimerjevo bolezen. Dve kategoriji genov vplivata na to, ali oseba razvije bolezen: rizični geni in deterministični geni.

-Poškodba glave

Obstaja povezava med poškodbo glave in prihodnjim tveganjem za demenco. Zaščitite svoje možgane tako, da pripnete varnostni pas, nosite čelado, ko se ukvarjate s športom, in zaščitite dom pred padci.

-Priključek za glavo

Nekateri najmočnejši dokazi povezujejo zdravje možganov z zdravjem srca. Ta povezava je smiselna, ker se možgani hranijo z eno od najbogatejših krvnih žil v telesu, srce pa je odgovorno za črpanje krvi skozi te krvne žile v možgane.

( 12 24 23 )↗

Zaupan vir

PubMed Central

Zelo spoštovana baza podatkov Nacionalnega inštituta za zdravje
Pojdi na vir

3. Kandidati za zdravilo za Alzheimerjevo bolezen (zdravilo za AD): J147, CMS121, CAD31

Danes je Alzheimerjeva bolezen v ospredju biomedicinskih raziskav. Raziskovalci si prizadevajo odkriti čim več vidikov Alzheimerjeve bolezni in drugih demenc. Nekateri najpomembnejši napredki so osvetlili, kako Alzheimerjeva bolezen vpliva na možgane. Upamo, da bo to boljše razumevanje pripeljalo do novih načinov zdravljenja. Trenutno se po vsem svetu preiskujejo številni potencialni pristopi.

Hujšanje drog 2,4-Dinitrophenol (DNP) koristi v bodybuilding

Laboratorij za celično nevrobiologijo Salk je začel z dvema kemikalijama, ki sta jih našla v rastlinah, ki so pokazale zdravilne lastnosti: fisetin, naravni proizvod, pridobljen iz sadja in zelenjave, in kurkumin, iz kurkume z začimbami curry. Od njih je ekipa sintetizirala tri AD drog na podlagi njihove sposobnosti, da zaščitijo nevrone pred večkratnimi toksičnostmi, povezanimi s staranjem možganov. Laboratorij je pokazal, da so ti trije sintetični kandidati (znani kot CMS121, CAD31 in J147), kot tudi fisetin in kurkumin, zmanjšali molekularne markerje staranja in demenco ter podaljšali srednjo življenjsko dobo miši ali muh.

Pomembno je, da je skupina pokazala, da so molekularni načini, ki jih uporabljajo ti kandidati za AD zdravila, enaki kot dve drugi dobro raziskani sintetični spojini, za katere je znano, da podaljšujeta življenjsko dobo mnogih živali. Iz tega razloga in na podlagi rezultatov njihovih prejšnjih študij, skupina pravi, da fisetin, kurkumin in trije kandidati za AD zdravila ustrezajo definiciji geroneuroprotektorjev.

Druge študije v laboratoriju določajo, ali imajo te spojine učinke na organe zunaj možganov. »Če imajo ta zdravila koristi za druge telesne sisteme, kot sta ohranjanje delovanja ledvic in splošno zdravje mišic, bi jih lahko uporabili na dodatne načine za zdravljenje ali preprečevanje bolezni staranja,« pravi Schubert.

- kandidati za Alzheimerjevo drogo (AD): J147

KurkuminGlavna sestavina indijske kurkije z začimbami, je večkratna spojina, ki zmanjšuje vnetje, produkcijo ROS, amiloidno toksičnost in ekscitotoksičnost in je zelo učinkovita pri glodalcih AD. Vendar ima kurkumin zelo nizko nevrotrofno aktivnost, slabo biološko uporabnost in slabo penetracijo možganov. Da bi izboljšali nevrotrofno aktivnost in presnovno stabilnost kurkumina, smo za izboljšanje farmakoloških lastnosti uporabili sproženo iterativno kemijo SAR, hkrati pa povečali njeno moč in vidike njegove biološke aktivnosti. Sprva je bil visoko labilni diketo sistem kurkumina spremenjen v pirazol, da je nastal CNB-001, z izboljšano stabilnostjo in nevroprotektivno aktivnostjo nad kurkuminom. Sistemsko raziskovanje skupin na treh fenilnih obročih CNB-001 je pokazalo, da hidroksilne skupine niso potrebne za aktivnost v sedmih presejalnih testih. Dodajanje dveh metilnih skupin v pirazolski vezani fenilni obroč je pripeljalo do CNB-023 z izboljšano močjo nad CNB-001. Vendar je CNB-023 zelo lipofilni (cLogP = 7.66) in spojine z visoko lipofilnostjo imajo več odgovornosti. Da bi zmanjšali lipofilnost in določili minimalne strukturne zahteve za aktivnost, smo odstranili eno od dveh cinamilnih skupin in nadaljnjo optimizacijo privedli do zelo močne majhne molekule. J147. J147 je 5 – 10 krat močnejši pri vseh presejalnih testih kot CNB-001, medtem ko ima kurkumin malo ali nič aktivnosti v nobenem testu. J147 ni samo zelo močan, ampak ima tudi dobre fizikalno-kemijske lastnosti (MW = 350, cLogP = 4.5, pSA = 42). J147 (1146963-51-0) je bil obširno raziskan v normalnih starostnih in AD modelih, kjer ima izjemno terapevtsko učinkovitost.

Kandidati za zdravilo Alzheimer (AD drog) kandidati J147 CMS121 CAD31

Nekdo, ki skrbi, da se J147 lahko razgradi v aromatične amine / hidrazine, ki so potencialno rakotvorni. Da bi raziskali to možnost, so preučevali presnovno stabilnost J147 v mikrosomih, v mišji plazmi in in vivo. Pokazalo se je, da J147 (1146963-51-0) se ne razgradi v aromatske amine ali hidrazine, da je oder izjemno stabilen in da je modificiran na dva ali tri oksidativne presnovke v mikrosomih človeških, mišjih, podganjih, opičjih in psovih jeter. Da bi preverili varnost teh metabolitov, smo sintetizirali vse tri mikrosomske presnovke človeških jeter in jih analizirali za biološko aktivnost v testih nevrološke zaščite. Nobeden od teh presnovkov ni strupen, številni presnovki pa imajo podobne biološke aktivnosti kot J147.

- kandidati za Alzheimerjevo drogo (AD): CMS121

CMS121 je izpeljava od fisetin. V zadnjih nekaj letih smo pokazali, da je flavonoid fisetin oralno aktivna, nevroprotektivna in kognitivno močna molekula v več živalskih modelih motenj centralnega živčnega sistema. Fisetin ima neposredno antioksidativno aktivnost in lahko pod stresom vzdržuje znotrajcelično raven GSH. Poleg tega ima fisetin nevrotrofno in protivnetno delovanje. Ta širok spekter ukrepov nakazuje, da ima fisetin sposobnost zmanjšati izgubo nevrološke funkcije, povezane z več motnjami. Vendar pa sorazmerno visoka vrednost EC50 v testih na celični osnovi (2–5 μM), nizka lipofilnost (cLogP 1.24), visoka tPSA (107) in slaba biološka uporabnost omejujejo fisetin za nadaljnji razvoj kot kandidat za zdravilo.

Kandidati za zdravilo Alzheimer (AD drog) kandidati J147 CMS121 CAD31

Izziv je bil izboljšati moč fisetina v več nevroprotektivnih poteh, hkrati pa spremeniti njegove fizikalno-kemijske lastnosti, da se bolj ujemajo z lastnostmi uspešnih zdravil za centralni živčni sistem (molekulska masa ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Za izboljšanje fisetina smo uporabili dva različna pristopa. V prvem so različne hidroksilne skupine sistematično modificirali, da bi odpravili morebitne presnovke sulfata / glukuronidata. Pri drugem pristopu je bil flavonski oder spremenjen v kinolin, hkrati pa so se ohranili ključni strukturni elementi fisetina. Z uporabo našega večciljnega pristopa k odkrivanju zdravil smo ustvarili številne derivate z močno okrepljenimi aktivnostmi na področju nevroprotektivne oksitoze in preskusi ishemije vitro. V derivatih so bile ohranjene tri dodatne aktivnosti fisetina, vključno z vzdrževanjem GSH, inhibicijo mikroglialne aktivacije bakterijskega lipopolisaharida (LPS) in diferenciacijo celic PC12, ki je merilo nevrotrofne aktivnosti. Derivat flavona CMS-140 in derivat kinolona CMS-121 sta 600 oziroma 400 krat močnejša od fisetina v testu ishemije (slika . Tako je mogoče ohraniti večciljne lastnosti polifenola, hkrati pa izboljšati tako fizikalno-kemijske kot farmakološke lastnosti spojine.

- kandidati za Alzheimerjevo drogo (AD): CAD31

Vsi večkratni fiziološki učinki CAD31 so bili ugodni v smislu preprečevanja nekaterih toksičnih dogodkov pri nevrodegenerativnih boleznih, povezanih s starostjo.

CAD31 je kandidat za zdravilo Alzheimerjeva bolezen (AD), ki je bil izbran na podlagi njegove sposobnosti, da spodbuja razmnoževanje nevronskih predhodnih celic, pridobljenih iz človeških embrionalnih matičnih celic, pa tudi pri miših APPswe / PS1ΔE9 AD. Za premik CAD-31 proti kliniki so bili izvedeni poskusi za določitev njegovih nevroprotektivnih in farmakoloških lastnosti ter za ugotavljanje njegove terapevtske učinkovitosti v strogem mišičnem modelu AD.

CAD31 ima močne nevroprotektivne lastnosti v šestih različnih analizah živčnih celic, ki posnemajo toksičnost, opaženo v starih možganih. Farmakološke in predhodne toksikološke študije kažejo, da je CAD31 možgansko penetrant in verjetno varen. Pri starih, simptomatskih APPswe / PS1ΔE9 AD miših, ki so se v 10 mesecih dopolnile z 3 mesecev v terapevtskem modelu bolezni, je prišlo do zmanjšanja primanjkljaja spomina in vnetja možganov, pa tudi do povečanja izražanja sinaptičnih beljakovin. Presnovni podatki majhnih molekul iz možganov in plazme so pokazali, da je glavni učinek CAD-31a osredotočen na presnovo maščobnih kislin in vnetje. Analiza podatkov o genski ekspresiji je pokazala, da ima CAD-31 pomembne učinke na presnovne poti sinapse in AD.

( 16 34 25 )↗

Zaupan vir

PubMed Central

Zelo spoštovana baza podatkov Nacionalnega inštituta za zdravje
Pojdi na vir

4.Zključitev

Raziskovalna skupina se zdaj osredotoča na pridobivanje dveh BNP v kliničnih preskušanjih pri ljudeh. Fisetin derivat, CMS121, je trenutno v študijah toksičnosti za živali, ki so potrebne za odobritev FDA za začetek kliničnih preskušanj. Kurkuminov derivat, J147, je pod pregledom FDA za dovoljenje za začetek kliničnih preskušanj za AD v začetku naslednjega leta. Skupina načrtuje vključitev biokemičnih markerjev za staranje v klinična preskušanja za testiranje potencialnih geoprotektivnih učinkov. Raziskovalci pravijo, da odkritje teh kandidatov za zdravila AD potrdi model odkrivanja zdravil, ki so ga razvili kot verodostojno metodo za identifikacijo dodatnih zdravil. Spojine BNP spodbujanje zdravega staranja. To bi lahko močno pospešilo cevovod za zdravila za zdravljenje starajočih se bolezni, za katere trenutno ni zdravil.

AASraw je profesionalni proizvajalec praška J147, CMS121, CAD31, ki ima neodvisen laboratorij in veliko tovarno kot podporo, vsa proizvodnja bo potekala v skladu s predpisi CGMP in sledljivim sistemom nadzora kakovosti. Sistem oskrbe je stabilen, tako maloprodajna kot veleprodajna naročila so sprejemljiva. Dobrodošli, če želite izvedeti več o AASraw!

Pridi do mene zdaj
1 všeč mi je
46504 ogledov

morda vam bo všeč tudi

Komentarji so zaprti.