Zdravila proti raku Acalabrutinib: zdravljenje CLL / SLL / MCL - AASraw
AASraw proizvaja NMN in NRC praške v razsutem stanju!

Zdravila proti raku Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Backgroud
  2. Mnenja o Acalabrutinibu
  3. Zdravljenje z akalabrutinibom (uporablja se za)
  4. Mehanizem delovanja akalabrutiniba
  5. Kakšni so možni neželeni učinki Acalabrutiniba?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Raziskava: Acalabrutinib o zdravljenju kronične limfocitne levkemije (CLL)

 

Acalabrutinib Backgroud

Do danes so akalabrutinib med drugim uporabljali v preskušanjih, ki so preučevale zdravljenje B-All, mielofibroze, raka jajčnikov, multiplega mieloma in Hodgkinovega limfoma.

31. oktobra 2017 je FDA odobrila peroralno aplicirano zdravilo Calstrance (acalabrutinib) Astre Zenece. Ta zaviralec bruton tirozin-kinaze (BTK) je indiciran za zdravljenje kronične limfocitne levkemije, majhnega limfocitnega limfoma in pri odraslih bolnikih z limfomom plaščnih celic (MCL), ki so že prejeli vsaj eno predhodno terapijo.

Poznan tudi kot ACP-196, acalabrutinib velja tudi za zaviralec BTK druge generacije, ker je bil racionalno zasnovan tako, da je močnejši in selektivnejši od ibrutiniba, pri čemer naj bi teoretično pokazal manj škodljivih učinkov zaradi zmanjšanih učinkov drugih opazovalcev na cilje, ki niso BTK.

Kljub temu je bil akalabrutinib odobren v skladu s pospešeno potjo odobritve FDA, ki temelji na splošni stopnji odziva in olajša predhodno odobritev zdravil, ki zdravijo resne bolezni ali zadovoljive zdravstvene potrebe na podlagi nadomestne končne točke. Nadaljnja odobritev trenutno sprejete indikacije akalabrutiniba je lahko odvisna od stalnega preverjanja in opisa kliničnih koristi v dopolnilnih preskušanjih.

Poleg tega je FDA podelila oznaki prednostnega pregleda in prebojne terapije tega zdravila. Prejel je tudi zdravilo Orphan Drug, ki spodbuja razvoj in razvoj zdravil za redke bolezni. Trenutno je v teku ali je bilo zaključenih več kot 35 kliničnih preskušanj v 40 državah z več kot 2500 bolniki, kar zadeva nadaljnje raziskave boljšega razumevanja in razširitve terapevtske uporabe akalabrutiniba 5.

 

Acalabrutinib komentarji

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), ki se v ZDA in Kanadi trži pod blagovno znamko Calquence®, je druga generacija inhibitorja majhne molekule Brutonove tirozin-kinaze (BTK). Po peroralni uporabi se akalabrutinib veže in nepovratno zavira aktivnost BTK, kar preprečuje aktivacijo B-celic in signalizacijo, ki jo posredujejo B-celice. Ta učinek vodi do zaviranja rasti malignih celic B, ki prekomerno izražajo BTK. BTK je potreben za signalizacijo B-celic, igra ključno vlogo pri zorenju B-celic in je prekomerno izražen pri številnih malignih boleznih B-celic, vključno s CLL / SLL. Izražanje BTK v tumorskih celicah je povezano s povečano proliferacijo in preživetjem. Kot zaviralec BTK druge generacije je bil akalabrutinib zasnovan tako, da maksimizira učinek na BTK in minimalizira nenamerno aktivnost na TEC (Tec proteinska tirozin kinaza), EGFR (receptor za epidermalni rastni faktor) in ITK (T-inducibilni interlevkin-2). celična kinaza). Zaviralec BTK prve generacije, ibrutinib (Imbruvica), nima te posebnosti, kar ima za posledico večjo pojavnost neželenih učinkov. Poleg CLL / SLL je akalabrutinib odobren tudi za limfom plaščnih celic (MCL). Smernice Nacionalne mreže za boj proti raku (NCCN) navajajo akalabrutinib z ali brez obinituzumaba kot prvo linijo zdravljenja CLL / SLL, pa tudi primeren za uporabo pri relapsnih ali neodzivnih (R / R) CLL.

 

Acalabrutinib Zdravljenje (uporablja se za)

Acalabrutinib se uporablja za zdravljenje ljudi z limfomom plaščnih celic (MCL; hitro rastoči rak, ki se začne v celicah imunskega sistema) in so že bili zdravljeni z vsaj enim drugim kemoterapevtskim zdravilom.

Acalabrutinib se uporablja samostojno ali z obinutuzumabom (Gazyva) za zdravljenje kronična limfocitna levkemija (CLL; vrsta raka, ki se začne v belih krvnih celicah) in majhen limfocitni limfom (SLL: vrsta rak ki se začne v belih krvnih celicah).

Acalabrutinib spada v skupino zdravil, imenovanih zaviralci kinaze. Deluje tako, da blokira delovanje nenormalnih beljakovin, ki signalizirajo, da se rakave celice razmnožujejo. To pomaga ustaviti širjenje rakavih celic.

 

Acalabrutinib Mehanizem Of AKCIJA

Mantle Cell Limphoma (MCL) je redka, a agresivna vrsta B-celičnega ne-Hodgkinovega limfoma (NHL) s slabo prognozo. Kasneje je ponovitev pogosta pri bolnikih z MCL in na koncu predstavlja napredovanje bolezni.

Limfom se pojavi, ko limfociti imunskega sistema rastejo in se nekontrolirano razmnožujejo. Takšni rakavi limfociti lahko potujejo v številne dele telesa, vključno z bezgavkami, vranico, kostnim mozgom, krvjo in drugimi organi, kjer se lahko razmnožijo in tvorijo maso (e), imenovano tumor. Ena glavnih vrst limfocitov, ki se lahko razvijejo v rakave limfome, so telesni lastni B-limfociti (B-celice).

Bruton tirozin kinaza (BTK) je signalna molekula poti antigena B-celic in citokinskih receptorjev. Takšna signalizacija BTK povzroči aktiviranje poti, potrebnih za proliferacijo celic B, trgovino z njimi, kemotaksijo in adhezijo.

Acalabrutinib je zaviralec BTK z majhnimi molekulami. Tako akalabrutinib kot njegov aktivni presnovek, ACP-5862, tvorita kovalentno vez z ostankom cisteina (Cys481) na aktivnem mestu BTK, kar vodi do zaviranja encimske aktivnosti BTK. signalnih beljakovin CD86 in CD69, ki na koncu zavirata proliferacijo in preživetje malignih B-celic.

Medtem ko je ibrutinib običajno priznan kot prvi zaviralec BTK v svojem razredu, se akalabrutinib šteje za drugo generacijo zaviralca BTK, predvsem zato, ker kaže višjo selektivnost in zaviranje ciljne aktivnosti BTK, hkrati pa ima veliko večji IC50 ali drugače praktično nima zaviranja na kinazne dejavnosti ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC in YES1.

Dejansko je bil akalabrutinib racionalno zasnovan tako, da je močnejši in selektivnejši od ibrutiniba, pri čemer je ves čas pokazal manj neželenih učinkov - v teoriji - zaradi zmanjšanih ciljnih učinkov zdravila.

AASraw je profesionalni proizvajalec Acalabrutiniba.

Za informacije o cenah kliknite tukaj: Stiki nas

 

Kakšni so možni neželeni učinki Acalabrutiniba?

Acalabrutinib lahko povzroči resne neželene učinke, vključno z:

Med zdravljenjem z Acalabrutinibom se lahko pojavijo resne okužbe, ki lahko privedejo do smrti. Vaš zdravnik vam lahko predpiše nekatera zdravila, če imate večje tveganje za okužbe. Takoj obvestite svojega zdravstvenega delavca, če imate kakršne koli znake ali simptome okužbe, vključno z vročino, mrzlico ali gripi podobnimi simptomi.

Med zdravljenjem z Acalabrutinibom se lahko pojavijo težave s krvavitvijo (krvavitve), ki so lahko resne in lahko vodijo do smrti. Tveganje krvavitve se lahko poveča, če jemljete tudi zdravilo za redčenje krvi. Povejte svojemu zdravstvenemu delavcu, če imate kakršne koli znake ali simptome krvavitve, vključno s krvjo v blatu ali črnim blatom (izgleda kot katran), rožnatim ali rjavim urinom, nepričakovano krvavitvijo ali hudo krvavitvijo ali ne morete nadzorovati, bruhati krvi ali bruhati, izgleda kot kavna usedlina, izkašljevanje krvi ali krvnih strdkov, omotica, šibkost, zmedenost, spremembe v govoru, dolgotrajni glavobol ali modrice ali rdeče ali vijolične znamke kože

Zmanjšanje števila krvnih celic. Zmanjšana krvna slika (bele krvne celice, trombociti in rdeče krvne celice) je pogosta pri Acalabrutinibu, lahko pa je tudi huda. Vaš zdravnik mora med zdravljenjem z Acalabrutinibom redno preverjati krvno sliko.

Drugi primarni rak. Med zdravljenjem z Acalabrutinibom so se pri ljudeh pojavili novi raki, vključno z rakom kože ali drugih organov. Vaš zdravnik vas bo med zdravljenjem z Acalabrutinibom preveril, ali obstajajo kožni raki. Kadar ste zunaj na soncu, uporabite zaščito pred soncem.

Težave s srčnim ritmom (atrijska fibrilacija in atrijsko trepetanje) so se pojavile pri ljudeh, zdravljenih z Acalabrutinibom. Povejte svojemu zdravniku, če imate katerega od naslednjih znakov ali simptomov: hiter ali nepravilen srčni utrip, omotica, občutek omedlevice, nelagodje v prsih ali zasoplost

Najpogostejši neželeni učinki Acalabrutiniba vključujejo glavobol, drisko, bolečine v mišicah in sklepih, okužbo zgornjih dihal in modrice.

To niso vsi možni neželeni učinki Acalabrutiniba. Za neželene učinke pokličite svojega zdravnika. O neželenih učinkih lahko poročate FDA na 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK igra ključno vlogo v signalni poti receptorja B-celic; akalabrutinib se nepovratno veže na BTK in zavira njegovo aktivnost. Zdravilo je bilo zasnovano kot potencialno bolj selektiven zaviralec BTK, da bi ublažili nekatere toksičnosti, ki omejujejo zdravljenje, pogosto opažene pri ibrutinib. Po mnenju dr. Browna je "Acalabrutinib izbrani zaviralec BTK pri ljudeh s sočasnimi boleznimi, zlasti s srčnimi težavami."

Podatki o učinkovitosti so podobni med akalabrutinibom in ibrutinibom, čeprav je nadaljnje spremljanje z ibrutinibom daljše, je nadaljeval dr. Brown. Zato je ključna razlika med zdravili v njihovih profilih neželenih učinkov. Ibrutinib se pri starejših bolnikih slabo prenaša in je povezan z visoko stopnjo atrijske fibrilacije in hipertenzije. "Acalabrutinib se veliko bolje prenaša [kot ibrutinib], zato ga uporabljam prednostno, zlasti pri mojih starejših bolnikih," je dejala.

Odobritev zdravila v CLL, izdana novembra 2019, je temeljila na podatkih o varnosti in učinkovitosti vmesnih analiz preskušanja ELEVATE-TN pri bolnikih s predhodno nezdravljenim CLL in preskušanja ASCEND pri bolnikih z recidivom ali neodzivnostjo CLL. V obeh preskušanjih je akalabrutinib so pokazali vrhunsko preživetje brez napredovanja bolezni v primerjavi s standardno terapijo in ugoden profil prenašanja. V preskušanju ELEVATE-TN je acalabrutinib v kombinaciji z obinutuzumabom in kot monoterapija zmanjšal tveganje za napredovanje bolezni ali smrt za 90% oziroma 80%.

"Prenašanje ostaja vprašanje v sedanji okolici zdravljenja KLL, kar bo morda zahtevalo dolgotrajno zdravljenje," je dejal dr. Jeff Sharman, direktor raziskav v dolini Willamette rak Institute, medicinski direktor za raziskave hematologije za ameriško onkološko mrežo in vodilni avtor preskusa ELEVATE-TN v sporočilu za javnost. "V preskušanjih ELEVATE-TN in ASCEND, v katerih so primerjali [acalabrutinib] s splošno uporabljenimi shemami zdravljenja, je [acalabrutinib] pokazal klinično pomembno izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni pri več okoljih, hkrati pa ohranil svoj ugoden profil prenašanja in varnosti."

 

Raziskave: Acalabrutinib O zdravljenju Kronična limfocitna levkemija (CLL)  

(1) Kronična limfocitna levkemija (CLL)

Kronična limfocitna levkemija (CLL), najpogostejša levkemija pri odraslih, je klonska novotvorba, sestavljena iz monomorfnih majhnih zrelih celic B, ki soobstajajo CD5 in CD23. Pokrajina zdravljenja CLL se je v zadnjih letih močno spremenila. Zdravila, ki ciljajo na beljakovine na poti B-celičnega antigenskega receptorja (BCR), kot je ibrutinib, so pokazala izboljšanje preživetja brez napredovanja bolezni in splošnega preživetja, tudi pri bolnikih z visoko tvegano boleznijo Čeprav so ta zdravila pri pacientih s KLL revolucionirala paradigmo zdravljenja, sta lahko izpostavljenost in intenzivnost zdravljenja z ibrutinibom omejeni zaradi profila neželenih učinkov in toksičnosti, povezane z zdravljenjem. Acalabrutinib, druga generacija in bolj selektivni zaviralec Brutonove tirozin-kinaze (BTK), je bil razvit, da poveča učinkovitost in hkrati zmanjša neželene učinke, povezane z ibrutinibom, za katere domnevajo, da so sekundarni zaradi neciljnih učinkov ibrutiniba. Ta pregled bo povzel razvoj, predklinično oceno in ključna klinična preskušanja, ki so dokazala profil učinkovitosti in toksičnosti akalabrutiniba pri CLL.

 

(2) Predklinične študije akalabrutiniba pri KLL

Številne predklinične študije so pokazale učinkovitost akalabrutiniba pri zaviranju BTK. Pri testiranju na človeški polni krvi je imel akalabrutinib enakovredno zaviranje BTK v primerjavi z ibrutinibom. Ugotovljeno je bilo, da ibrutinib povzroča povečano apoptozo celic CLL v primerjavi z akalabrutinibom, kar bi lahko razložili z neciljnimi učinki ibrutiniba. Acalabrutinib je manj vplival na zdrave celice T verjetno zaradi njegove selektivnosti v primerjavi z ibrutinibom.

Protitumorske učinke akalabrutiniba so ovrednotili na dveh mišjih modelih CLL: modelu posvojitvenega prenosa TCL1 in ksenograftiranem človeškem modelu CLL. Dokazano je bilo, da akalabrutinib zavira BCR signalizacijo, zdravljenje z akalabrutinibom pa je bilo povezano s pomembnim povečanjem preživetja v primerjavi z nezdravljenimi miši (mediana 81 dni v primerjavi z 59 dnevi, p = 0.02). Acalabrutinib je povzročil tudi znatno zmanjšanje razmnoževanja celic in skupno tumorsko obremenitev vranice.

Ocenjena je bila tudi interakcija Acalabrutiniba z monoklonskimi protitelesi proti CD20. Ibrutinib lahko vpliva na več mehanizmov delovanja protiteles proti CD20, ki posebej zavirajo od protiteles odvisne celične citotoksičnosti in fagocitozo, kar lahko zmanjša njihov protitumorski učinek. Golay et al. in ugotovil, da ne vpliva na te procese, verjetno zaradi minimalnih neciljnih učinkov akalabrutiniba. Čeprav kombinacija akalabrutiniba z monoklonskim protitelesom proti CD20 ni bila raziskana v modelu in vivo, več faza 2 in faza V teku so ali so bile končane 3 študije, ki dokazujejo učinkovitost akalabrutiniba v kombinaciji z monoklonskim protitelesom proti CD20.

Druge kombinacije akalabrutiniba so preučevali tako na in vitro kot na in vivo modelih. Acalabrutinib je bil kombiniran z zaviralcem PI3Kdelta (ACP-319) v mišjem modelu CLL in je pokazal večje zmanjšanje proliferacije tumorjev, signalizacije NF-KB in izražanja BCL-xL in MCL-1 v primerjavi z monoterapijo. Vzorci krvi, pridobljeni pri bolnikih s CLL ki niso bili vključeni v klinično preskušanje, so bili zdravljeni z akalabrutinibom in venetoklaksom. Pokazalo se je, da ima ta kombinacija povečano apoptozo v primerjavi z enim samim zdravilom, kar kaže na sinergijsko razmerje, ki je bilo podobno kot pri ibrutinibu in venetoklaksu. Nadaljnji eksperiment in vivo je pokazal podaljšano preživetje miši, zdravljenih z akalabrutinibom in venetoklaksom, v primerjavi s katerim koli zdravilom samim.

 

(3) Sklepi

Če povzamemo, opisane študije dokazujejo, da ima akalabrutinib pomembno učinkovitost pri zdravljenju CLL, tako nezdravljenega kot tudi neodzivnega. Ni jasno, ali je učinkovitost enakovredna ali boljša od ibrutiniba, študije pa še potekajo, da bi še bolj primerjali ta sredstva. Čeprav so klasične toksičnosti, povezane z BTK, kot so krvavitve ali dogodki atrijske fibrilacije, razmeroma redki dogodki, akalabrutinib ima edinstven profil AE, zlasti glavobol, ki zahteva skrbno spremljanje in strokovno znanje pri vodenju. Podatki iz tekočih študij, ki ocenjujejo kombinacije z akalabrutinibom, bodo pomagali še naprej opredeliti njegovo vlogo pri zdravljenju CLL. Nazadnje, z odobritvijo FDA bodo resnične izkušnje z akalabrutinibom pripomogle k nadaljnjemu opredeljevanju profila toksičnosti.

AASraw je profesionalni proizvajalec Acalabrutiniba.

Za informacije o cenah kliknite tukaj: Stiki nas

 

Reference

[1] Ameriška uprava za hrano in zdravila. Projekt Orbis: FDA odobrila akalabrutinib za CLL in SLL. Dostopno na https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Dostopno 29. aprila 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Študija faze 3 akalabrutiniba v kombinaciji z obinutuzumabom ali samostojno v primerjavi z obinutuzumabom in klorambucilom pri bolnikih s kronično limfocitno levkemijo, ki še ni bila zdravljena. Kri 2019; 134 (dodatek 1): 31.

[3] Sporočilo za javnost AstraZeneca. Calquence je v ZDA odobren za odrasle bolnike s kronično limfocitno levkemijo. Na voljo na https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence- Approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Dostopno 29. aprila 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab in klorambucil pri bolnikih s KLL in sočasnimi boleznimi. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. Randomizirana študija faze 2, v kateri so primerjali akalabrutinib z ali brez obinutuzumaba pri zdravljenju bolnikov z visokim tveganjem v zgodnji fazi s kronično limfocitno levkemijo (CLL) ali majhnim limfocitnim limfomom (SLL). Kri. 2019; 134 (Dodatek_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. Farmakodinamično vrednotenje akalabrutiniba pri recidivih / neodzivnih in nezdravljenih bolnikih s kronično limfocitno levkemijo (CLL) v študiji faze 1/2 ACE-CL-001. Kri. 2017; 130 (Dodatek1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib v primerjavi z ofatumumabom pri predhodno zdravljeni kronični limfoidni levkemiji. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Funkcija Brutonove tirozin kinaze (BTK) je pomembna za razvoj in širjenje kronične limfocitne levkemije (CLL). Kri. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Kronična limfocitna levkemija. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et al. Trajna učinkovitost in podrobno klinično spremljanje prvega zdravljenja z ibrutinibom pri starejših bolnikih s kronično limfocitno levkemijo: podaljšana faza 3 je rezultat RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / hematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. Inhibitor bruton-tirozin-kinaze (BTK) ACP-196 kaže klinično aktivnost na dveh mišičih modelih kronične limfocitne levkemije. Kri. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / blood.V126.23.2920.2920.

 

 

1 všeč mi je
19 ogledov

morda vam bo všeč tudi

Komentarji so zaprti.